Prof. Dr. Geylan Işık

Opioidler, yüzyıllardır anksieteyi yatıştırmak ve analjezi sağlamak amacıyla kullanılmışlardır. «Opioid», «narkotik analjezik», «narkotik anestetik» terimleri spesifik opioid reseptörlerine bağlanarak opioid agonist etkiler gösteren ilaçları tanımlamak için kullanılır. Bu ilaçların çoğu yalnızca intravenöz analjezik olarak değil, primer intravenöz anestetik olarak da kullanılır.

TARİHÇE

Morfin, 1803'de Serturner tarafından opiumdan (afyon) izole edilmiş, klinik uygulamaya ise 1853 yılında girmiştir. Başlangıçta, premedikasyonda analjezik etkisinden faydalanılan morfin daha sonraları anestezisi sırasında ve postoperatif analjezi amacıyla uygulanmıştır. 19. yüzyıl sonlarında ise morfin (1 - 2 mg/kg), skopolamin (1 - 3 mg/70 kg) ile birlikte iv (intravenöz) ve im (intramusküler) olarak anestezi oluşturmak amacıyla kullanılmıştır.

İntravenöz anestetik olarak çok kısa etkili barbitüratların ortaya çıkışı «balans anestezi» kavramının popüler olmasını sağlamış ve opioidler intraoperatif olarak da kullanılmaya başlanmıştır. N2O + Narkotik anestezisinde ilk olarak tiyopental, d-tübokürarin ve opioid (morfin, dolantin) kullanılmış, İnnovar (talamonol) + N2O anestezisinde ise intravenöz bir ajan uygulamaya eklenmiştir (hipnotikler, sedatifler, trankilizanlar). Bu yöntemler balans anestezi olarak isimlendirilir. Çünkü her bir intravenöz ajan selektif etkilidir ve spesifik bir amaçla uygulanır (analjezi, adale gevşemesi, amnezi, otonom reflekslerin ortadan kaldırılması için).

Opioidler potent inhalasyon ajanlarının uygulandığı anestezi sırasında da kullanılırlar. Bu uygulama ile inhalasyon anestetiklerine gereksinimi azaltır ve anestezinin kardiyovasküler ve diğer organ sistemlerindeki depresif etkisini azaltırlar.

DeCastro ve Lowenstein, opioidlerin yüksek dozlarda tam bir anestezi oluşturduğunu açıklamışlardır. Ancak, morfin anestezisi tekniğinde ortaya çıkan yetersiz amnezi, histamin salınımı, uzamış postoperatif solunum depresyonu, vazodilatasyon nedeniyle kan volümünün artırılma gereksinimi ve hipertansiyon gibi problemler, morfinin tek başına anestetik olarak popülaritesini azaltmıştır. Morfinin tersine fentanil, hem balans anestezinin (N2O + Narkotik) bir komponenti olarak, hem inhalasyon anestetiğine yardımcı bir ilaç olarak hem de yüksek dozlarda (50 - 150 µg/kg) primer veya tek başına anestetik olarak popüler olmuştur. En önemli problem ise postoperatif uzamış solunum depresyonudur.

Morfin ve fentanil anestetik dozlarda kardiyovasküler fonksiyonda depresyon yapmaksızın tam bir anestezi oluşturur. Bu yöntem bugün, kardiyovasküler rezervi az veya hiç olmayan hastalarda ideal anestezi tekniğidir. Fentanil + oksijen anestezisi, morfine göre postoperatif solunum depresyonuna daha az neden olur, daha iyi bir kardiyovasküler stabilite sağlar, histamin salınımına neden olmaz ve vazodilatasyon oluşturmaz.

SINIFLANDIRMA

Opioidler; genellikle doğal, yarı sentetik ve sentetik olarak sınıflandırılırlar.

Doğal opioidler

• Fenantren türevleri : Morfin, Kodein, Tebain
• Benzilizokinolin türevleri : Papaverin
• Yarı sentetik opioidler : Eroin, Dihidromorphone / morphinone, Tebain türevleri (etorfin)

Sentetik opioidler

• Morfinan türevleri (levorphanol)
• Difenilpropilamin veya metadon türevleri (metadon, d-propoksifen)
• Benzomorfan türevleri (pentazosin, fenazosin)
• Fenilpiperidin türevleri (fentanil, sufentanil, meperidin)

Doğal opioidler : Afyon, papaver somniferum (haşhaş) bitkisinin kurutulmuş öz suyudur. Doğal opioidler afyondan elde edilir ve iki kimyasal gruba ayrılır: 1 - Fenantren türevleri (morfin ve kodein), 2 - Benzilizokinolin türevleri (papaverin).

Yarı sentetik opioidler : Tebain türevleri (oxymorfon ve oxycodone) klinikte analjezik amaçla kullanılır. Etorfin morfinden bir kaç bin kat daha potent bir ajandır ve anestezi ve immobilizasyon istenen hastalarda kullanılır.

Sentetik opioidler : Bu gruptaki ajanların çoğu analjezi ve anestezi için iv olarak kullanılır, anestezide yalnız fenilpiperidin türevleri önemli bir rol oynar.

ETKİ MEKANİZMALARI

Opioidlerin etki mekanizması yapıları, etki yerleri ve endojen SSS (santral sinir sistemi) peptidleri ile etkileşmeleriyle açıklanır. Opioidlerin prototipi morfindir. Morfin opioidlerin çoğunun ana karakteristik yapılarını içerir. Aynı zamanda fenilpiperidin yapısını da ihtiva eder.

Etki yerleri : Opioid reseptörleri

Opioid reseptörleri 1973'de tanımlanmıştır. Bir kaç yıl sonra da endojen opioidler bulunmuştur. Bu güne kadar 4 tip reseptör kanıtlanmıştır. Bunlar : mü (µ), kappa (k), sigma (s) ve delta (d) reseptörleridir. Opioidler kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterirler.

Mü (m) reseptörleri : Spesifik agonisti morfindir. Morfinle uyarılır ve morfinin oluşturduğu supraspinal analjeziden sorumludur. Ayrıca solunum depresyonu, öfori ve fiziksel bağımlılık oluşmasına katkıda bulunurlar.

Kappa (k) reseptörleri : Spesifik agonistleri ketosiklazosin ve türevleri ile nalorfin ve pentazosindir. Spinal analjezi, miosis ve sedasyondan sorumludur.

Sigma (s) reseptörleri : Spesifik agonisti; SKF 10.047 adı verilen opioiddir. Agonistleri disfori ve halüsinasyona neden olur. Ayrıca solunum ve vazomotor merkezi stimüle eder.

Delta (d) reseptörleri : Spesifik agonisti ß-endorfin ve enkefalinlerdir. Görevi kesin olarak bilinmemektedir. Motor entegrasyon ve idrar fonksiyonunda etkili olabilir.

Opioid reseptörleri SSS'ndeki bir çok bölgede bulunur. Gri madde, beyaz maddeden daha fazla reseptör içerir. SSS'de bulundukları yerler : Serebral korteks, hipotalamus, talamus, orta beyin, ekstrapiramidal alan, substantia gelatinosa ve sempatik pregangliyonik sinirlerdir. En yüksek konsantrasyonda bulundukları yerler ağrı ile ilgili yapılar ve yollardır.

Bazı ilaçlar bu reseptörler üzerinde farklı etkiler yapabilir. Bunlar reseptörün türüne göre agonistik veya parsiyel agonistik etki gösterebilirler. Bu tür ilaçlara agonistik - antagonistik opioidler adı verilir (parsiyel antagonist nalorfin, nalbufin gibi). Morfin bilinen tüm reseptörler üzerinde agonist etki yapar. Naloksan ise tüm reseptörleri bloke eder, naloksanın etkisi reseptörün türüne göre farklı derecelerde olur. Naloksanın antagonist etkisine en duyarlı reseptör m reseptörüdür.

Endojen opioidler : Endorfinler

Vücuttaki opioid reseptörlerinin yine vücutta yapılan endojen maddelerle ilgili olması gerektiği düşünülerek endojen opioid benzeri maddeler araştırılmış ve ilk olarak metionin - enkefalin (Met-enkefalin) ve lösin-enkefalin (Lö-enkefalin) adı verilen endojen opioidler bulunmuştur. Bunların opiyat reseptörlerine afinitesinin olduğu ve naloksanla etkilerinin geri çevrildiği gösterilmiştir. Daha sonra diğer endojen opioid peptidler, b-endorfin ve dinorfin bulunmuştur. b-Endorfin en yüksek konsantrasyonda hipofiz ve hipotalamusta bulunur. SSS dışında ince barsak, placenta ve plazmada bulunur. Bunun tersine enkefalinler SSS'nde ve vücutta çok daha geniş olarak yayılmıştır.

ACTH ve b-endorfinin prekürsörleri ortaktır (propiokortin). Ön hipofizden ACTH salınımı ile birlikte b-endorfin de salınır. Stres durumunda ACTH yanında b-endorfin salınımı da artar. İnsanlarda strese bağlı şişmanlıkta ve fizyolojik analjezide opioid reseptörlerinin rol oynadığı ileri sürülmüştür. Ayrıca septik şokun oluşumunda hipofizden aşırı miktarda endorfin salınmasının rolü olabileceği ileri sürülmüş ve naloksan ile tedaviden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Endojen opioidler opioid reseptörlerini etkileyerek ağrıyı giderir, analjezi oluştururlar. Enkefalinler ve endorfinlerin çoğu morfin kadar aktif etkilidir. b-Endorfin morfinden 5 - 10 kez daha potenttir. Endorfinler 15 - 60 dakika süren bir analjezi oluştururlar. Enkefalinler substantia gelatinosa ve omurilik arka boynuzunda yüksek dansitede bulunur. Bu alanlarda primer afferent nosiseptörlerle alınan uyarı spinotalamik veya trigeminotalamik traktusla yukarı gönderilir. Arka boynuzda bulunan bir çok madde; substance P, 5 - hidroksitriptamin, enkefalin ve GABA, endojen opioidler ve opiyat reseptörleri ile etkileşir. Ağrı yollarındaki bu etkileşim karmaşıktır ve henüz tam olarak açıklanamamıştır.

SANTRAL SİNİR SİSTEMİNDEKİ ETKİLERİ

Analjezi : Narkotik analjezikler ağrının algılanmasını ve ona karşı reaksiyonu değiştirirler. Hasta, ağrıyı duymasına karşın onu hoş olmayan bir duygu olarak algılamadığını belirtir.

Öfori : Narkotikler, ağrılı hastada sıkıntı ve kaygıyı ortadan kaldırır ve bir öfori hali yaratır. Ağrısı olmayan kişilerde ise huzursuzlukla birlikte bir disforiye neden olur.

Sedasyon : Narkotikler bir uyku hali ve mental bulanıklıkla birlikte sedasyon da oluşturur.

Analjezi : Opioidler, özellikle pür m reseptör stimüle edici agonistik opioidler, yüksek dozda kullanıldıklarında bilinç kaybı ve anestezi oluştururlar. Narkotik anestezinin bugün hala önemli bir problemi inkomplet amnezidir ve bu problem düşük veya yüksek dozlarda bile söz konusudur. Gerçekte ise ağrının hatırlanması çok nadirdir. Opioidlerle anestezi oluşmaksızın derin analjezi ve apne kolaylıkla sağlanabilir. Opioidlerle ek bir ajanın uygulanması (N2O, diazem, droperidol) amnezi olasılığını artırır. Ancak bu ajanların kullanılması, uzamış postoperatif solunum depresyonu ve kardiyovasküler depresyon gibi istenmeyen yan etkilerin de artmasına neden olur. Hastanın alışkanlıkları da (sigara, alkol) anestetik gereksinimi artırabilir. Ayrıca plazma proteinlerine bağlanmadaki farklılıklar, yağda eriyebilirlik, hepatik metabolizma, renal atılım ve perfüzyon opioidlere gereksinimi artırır. Opioidlerle akut tolerans görülebilir.

KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ

Morfinin kardiyovasküler sistemdeki etkileri şu şekilde sıralanabilir. Hipotansiyon, Hipertansiyon, Bradikardi. Tüm bu yan etkiler fentanil uygulamasında çok daha az sıklıkta görülür. En yeni ve daha potent bir opioid olan sufentanil de kardiyovasküler sistemde genellikle minimal değişiklikler oluşturur. Gerçekte 1 mg/kg dozunda iv uygulanan morfin kardiyak ve nonkardiyak hastalarda önemli dolaşım değişikliklerine neden olmaz. Morfin doza bağlı olarak endojen katekolamin salınımını artırır, bu nedenle önemli bir pozitif inotropik etki gösterir. Aynı şekilde fentanilin yüksek dozları da (0,5 - 30 mg/kg) plazma katekolamin seviyesini önemli derecede artırır. Ancak fentanilin anestetik dozları (25 - 75 mg/kg) plazma katekolamin ve kortizol seviyelerini düşürür. Opioidlerin, minimal kardiyovasküler etkilerine karşın bazı hastalarda uygulanmalarını takiben önemli hipotansiyon, hipertansiyon ve aritmi oluşturduğunu bildiren raporlar vardır.

• Hipotansiyon

Morfin : Morfinin hem düşük (5 - 10 mg iv), hem de anestetik dozları (1 - 4 mg/kg iv) ile derin bir hipotansiyon oluşabilir. Mekanizmasında bir çok neden söz konusudur : 1) Vagal stimülasyonun neden olduğu bradikardi. 2) Vazodilatasyon ve splanknik alanda kanın göllenmesi nedeniyle kalbe venöz dönüşün azalması. 3) Histamin salınımı. Vazodilatasyon morfinin direkt olarak damar düz adalesini etkilemesine bağlı olabilir.

Hipotansiyon oluşumunda önemli bir faktör morfinin enjeksiyon hızıdır. Enfüzyon hızının 10 mg/dk olması halinde hipotansiyon oluşmaz. Morfin plazma histamin seviyesinde önemli bir artışa neden olur. Bu, arteriyel kan basıncı ve sistemik rezistansta düşmeye neden olur. Morfinin hipotansif etkisinin esas nedeni plazma histamin seviyesini artırması olabilir.

Morfinin aksine yüksek doz fentanil anestezisinde hipotansiyon çok nadiren oluşur, fentanil histamin salınımına neden olmaz. Sufentanil ve Alfentanil de histamin salınımına neden olmazlar. Vazodilatasyon derecesine bağlı olarak yeterli ventrikül dolma basıncı sağlanması için kan volümünün ve / veya kristaloid sıvıların artırılması gereklidir. Bu hastalar halothan anestezisi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında, bu hastalarda ameliyat sırasında ve sonrasında kan gereksiniminin arttığı görülür. Venodilatasyon ve kan gereksinimindeki artma, düşük doz morfin (0,5 mg/kg) + N2O uygulamasında görülmez. Morfinden sonra oluşan hipotansiyon miyokardda önemli bir depresyon oluşturmaz. Yüksek dozlarda ise (3 mg/kg) sempatik sistemi akut olarak aktive eder. Bu da morfinin herhangi bir miyokard depresan etkisine karşı koyar.

Morfinin neden olduğu hipotansiyon : 1) H1 veya H2 histamin reseptör antagonistinin önceden verilmesi, 2) İlacın yavaş enjeksiyonu, 3) Yeterli volüm yüklenmesi ve trendelenburg pozisyonu ile minimale indirilir veya ortadan kaldırılır.

Meperidin (Dolantin) : Dolantinin iv uygulamasından sonra hipotansiyon oluşabilir. Dolantin önemli derecede histamin salınımına da neden olur. Periferik vazodilatasyon ve miyokard kontraktilitesini düşürerek kardiyovasküler depresyon oluşturur. Kontraktilitede morfine göre 20 kat daha fazla depresan etki gösterir. Morfinin tersine nadiren bradikardi oluşturur, ancak taşikardiye neden olabilir. Bu önemli kardiyovasküler etkileri nedeniyle dolantinin tek başına anestetik olarak önemi yoktur ve kardiyovasküler rezervi az olan hastalarda küçük dozları bile zararlı olabilir.

Fentanil : Fentanil analjezik (2 -10 mg/kg) ve anestetik (30 - 100 mg/kg) dozlarda, zayıf sol ventrikül fonksiyonu olan hastalarda bile hipotansiyona nadiren neden olur. Çünkü fentanil histamin salınımına neden olmaz. Miyokard kontraktilitesinde ya çok az ya da hiç bir değişiklik oluşturmaz. Tüm hemodinamik parametreler (kalp hızı, kan basıncı, kardiyak output, sistemik ve pulmoner vasküler rezistans, pulmoner wedge basınç vb.) fentanil ile anestezi endüksiyonu sırasında değişmeden kalır. Hipotansiyon çok enderdir ve genellikle vagal stimülasyona bağlı bradikardi nedeniyle oluşur. Atropin veya glikoprolat ile premedikasyon veya efedrin ya da pavulon ile bradikardinin antagonize edilmesi sonucu hipotansiyon önlenebilir. Fentanil anestezisinde yardımcı ilaçların kullanılması daha yüksek oranda hipotansiyon oluşumuna neden olur.

Sufentanil : Fentanilden 5 - 10 kat daha etkili bir sentetik opioiddir. Kardiyovasküler etkileri fentanile benzer. Özellikle intraoperatif hipertansiyona hassas hastalarda, cerrahi stimülasyon sırasındaki sempatik aktivasyonu bloke etmekte sufentanil daha etkindir. Bu da fentanil gibi histamin salınımına neden olmaz.

Alfentanil : Alfentanil fentanilin 1/4' i kadar potent ve çok daha kısa etkili bir opioiddir. Özellikle kısa cerrahi girişimlerde anestetik ve analjezik olarak kullanılır. Kardiyovasküler sistemde daha fazla değişiklik oluşturduğu bildirilmiştir. Ancak bu konudaki araştırmalar henüz yetersizdir.

• Hipertansiyon

Morfin: Morfin anestezisi uygulanan kardiyovasküler cerrahide hipertansiyon da önemli bir problemdir. Hipertansiyon mekanizmasında ; 1) Refleks mekanizma. 2) Renin-anjiotensin mekanizmasının stimülasyonu. 3) Sempatik stimülasyon rol oynar.

Fentanil: Yetersiz anestezi nedeni ile oluşabilir. Yüksek doz fentanil ile entübasyondan veya cerrahi stimülasyondan önce hipertansiyon oluşması çok enderdir. En sıklıkla sternotomi veya sonrasında ve aort kökünün maniplasyonu sırasında görülür. Hipertansiyon fentanilin dozu artırılarak kontrol edilebilir. Ancak, fentanilin 140 mg/kg dozunda kullanılması postoperatif devrede uzun solunum depresyonuna neden olur. Düşük doz ise (<50 mg/kg) intraoperatif uyanıklık riskini artırır. Fentanilin total dozu genellikle 100 mg/kg ile sınırlandırılır. Bu doza karşın hipertansiyon kontrol edilememiş ise sodyum nitroprusit ile vazodilatatör tedaviye başlanır. Bu tedaviye alternatif olarak ikinci bir yol yardımcı ilaçların kullanılmasıdır. Bu amaçla potent inhalasyon ajanları ve iv sedatif / hipnotikler kullanılır.

Narkotiklerin inhalasyon ajanları (halothan ve enfluran) ile karıştırılması, kardiak output, kan basıncı ve stroke volümü düşürür. Halothan ve isofluran, iskemi peryodu sırasında miyokardı koruyabilmesine karşın, koroner arter hastalarında yüksek dozdaki fentanil veya diğer opioidlere inhalasyon ajanlarının eklenmesi miyokardın oksijen gereksiniminin sağlanmasında güvenilir bir yöntem değildir.

Sufentanil: Oksijen ile birlikte anestezi amacıyla kullanıldığında en az hipertansiyon görülen narkotiktir. Balans anestezide kullanıldığında fentanilden bile daha fazla bir kardiyovasküler stabilite sağlar.

Alfentanil: Hipertansiyon çok nadirdir.

• Bradikardi

Meperidin dışında, reseptörleri stimüle eden tüm narkotik analjezikler genellikle kalp hızını düşürür ve bradikardiye neden olurlar. Bu düşüş bulbusdaki santral vagal nükleusun stimülasyonuna bağlıdır.

Endüksiyonda fentanil + O2 kombinasyonu, O2 + N2O kombinasyonundan daha fazla bradikardiye neden olur. Bu N2O'in sempatik stümülan etkisine bağlıdır. Bradikardi : 1) Narkotiklerin yavaş enfüzyonu, 2) Premedikasyonda atropin ve glikoprolat kullanılması, 3) Kas gevşeticisi olarak pankuronyumun tercih edilmesi ile minimale indirilebilir. 4) Oluştuğunda ise atropin ile tamamen önlenebilir.

Ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gibi malign aritmiler, narkotik + N2O anestezisinde potent inhalasyon anestetiklerine göre çok daha az görülür. Narkotik anestezisinde bradikardiden sonra en çok görülen aritmi supraventriküler taşikardidir. Genellikle entübasyon ve cerrahi stimülüsten sonra ortaya çıkar.

YARDIMCI AJANLAR

Azotprotoksit (N2O) : İntravenöz narkotiklerle en sık kullanılan yardımcı ajan, N2O dir. Narkotiklerle birlikte kullanılması önemli kardiyovasküler depresyona neden olur. Bu depresyon bütün narkotiklerle birlikte (fentanil dahil) görülür. Hipotansiyon, koroner kan akımında azalma ve koroner vasküler rezistansda artma oluşturarak miyokard iskemisine neden olabilir. Fentanil tek başına önemli koroner arter stenozu olan hastada bile ventriküler fonksiyon bozukluğuna neden olmazken, N2O'in eklenmesi önemli derecede kardiyovasküler depresyon oluşturur.

Benzodiazepinler : Diazem tek başına kullanıldığında kardiyovasküler dinamiği çok az etkiler. Ancak bu özelliği narkotiklerle birlikte kullanıldığında yok olur. Fentanil + Diazem kombinasyonu önemli derecede kardiyovasküler depresyona neden olur. Miyokard kontraktilitesi, kan basıncı, kalp hızı, sistemik vasküler rezistans ve kardiyak outputu düşürür.

İntravenöz anestetik ajanlar : Kardiyovasküler depresyon, narkotiklerle kombine edilen diğer iv ajanlarla da (barbitüratlar; pentothal, amital) görülür. Narkotiklerle kombine edildiğinde önemli bir kardiyovasküler depresyon oluşturmayan iv ajanlar yalnızca skopolamin ve droperidoldür. Ancak, droperidol sistemik vasküler rezistans (svr) ve kan basıncını düşürür, narkotikten sonra kristaloid enfüzyonuna gereksinimi artırır.

İnhalasyon anestetikleri : Narkotikler inhalasyon ajanları ile de kombine edilirler. Fentanil ve bazı diğer narkotikler, halothan, enfluran ve isofluran anestezisi sırasında özellikle cerrahi stimülustan sonra kalp hızını düşürmek için düşük dozlarda sıklıkla kullanılırlar. Bu durumda inhalasyon ajanının konsantrasyonunda azalma sağlayarak kardiyovasküler depresyon olasılığını azaltırlar. Ancak narkotik anestezisinde inhalasyon ajanlarının düşük dozlarda eklenmesi bile önemli derecede kardiyovasküler depresyona neden olur.

Kas gevşeticileri : Narkotik anestezisinde kas gevşeticileri de hemodinamik dengeyi değiştirebilir. Örneğin; 0,1 mg/kg dozunda verilen pavulon genellikle kalp hızını ve kardiyak indeksi artırır. d-tübokürarin arteriyel kan basıncında düşmeye neden olabilir. Normal hastalarda morfinin kalp kasında önemli etkileri olmamakla birlikte, koroner arter hastalığında ve miyokard infarktüsünde oksijen tüketimini, sol ventrikül diyastol sonu basıncını ve kalbin işini azaltır.

SOLUNUM SİSTEMİNDEKİ ETKİLERİ

Tüm m-reseptör stimülatörü olan opioidler, doza bağlı olarak solunumda bir depresyona neden olurlar. Solunum depresyonu, primer olarak narkotiğin solunum merkezi üzerindeki direkt depresan etkisine bağlıdır. Narkotikler solunum merkezinin CO2'e cevap verme yeteneğini azaltırlar. Bunun sonucu CO2 cevap eğrisini sağa kaydırır, apneik eşik ve istirahat end-tidal CO2 seviyesini artırırlar. Narkotikler hipoksiye karşı solunumsal cevabı da düşürürler.

Narkotiklerin solunum ritmini ayarlayan pons ve bulbusdaki solunum merkezlerini etkilemesi solunum hızında yavaşlama ve azalmaya, tidal volümde ise artmaya (veya normal kalmasına) neden olur. Yüksek doz narkotikler spontan solunumu total olarak bloke eder. Bunu bilinç kaybı oluşturmaksızın yapabilirler. Bu hastalar sözlü emirlere sıklıkla cevap verir ve istenirse soluyabilirler.

Morfinin oluşturduğu solunum depresyonu, fentanile göre çok daha geç başlar ve daha uzun sürer. Bu, morfinin lipid eriyebilirliğinin daha az olmasına bağlıdır. Fentanil eşit dozdaki dolantin ve morfinden çok daha çabuk, ve daha kısa süreli bir solunum depresyonu oluşturur. Endüksiyonda 10 mg/kg dozunda verilen fentanil genellikle önemli bir solunum depresyonu oluşturmaz ancak bazen 5 saat sonra bile solunum depresyonuna neden olabilir. Önemli olan bir nokta fentanilin ciddi solunum depresyonuna neden olabilecek kan seviyesinin küçük dozlardan sonra bile saatlerce devam etmesidir. Fentanilin anestetik dozları (50 - 100 mg/kg veya üstü) saatler boyunca devam eden solunum depresyonu oluşturabilir. Enteresan olarak bazı hastalarda solunum fonksiyonu diğerlerinden çok daha çabuk geri döner. Bu hastalar uygulamadan 6 - 8 saat sonra rahatlıkla ekstübe edilebilir. Solunum depresyonu süresini bir çok faktör değiştirebilir, postoperatif ağrı olmaması veya çok az olması gibi. Özellikle cerrahi nedenli ağrı narkotiklerin solunum depresan etkisini bozar ve önler. Postoperatif devrede uyanma sırasında solunum depresyonu tekrarlayabilir. Nedeni plazma narkotik konsantrasyonunun sekestrasyonudur.

Yaşlı hastalar narkotiklerin anestetik ve solunum depresan etkilerine daha hassastırlar. Narkotiklerle birlikte yardımcı ilaçların kullanılması bu hastalarda narkotiklerin solunum depresan etkilerini artırır. Bu kuralın dışındaki tek ilaç droperidoldür. Droperidol, fentanil ve diğer narkotiklerin solunum depresan etkilerini artırmaz. Fentanilden sonra (10 - 20 mg/kg) hipokapnik ventilasyon (hiperventilasyon) postoperatif solunum depresyonunu artırır ve uzatır. Nedeni; Kardiyak output ve karaciğer kan akımının azalması nedeniyle karaciğerden atılımın azalmasıdır.

Narkotikler distal solunum yollarında farklı etkiler oluşturur. PaCO2'nın normal tutulduğu hastalarda narkotik uygulamasından sonra pulmoner ölü boşluk azalır. PaCO2'nın yüksek olduğu hastalarda ise ölü boşluk değişmeden kalır. Yüksek doz narkotikler bronko siliyer hareketi azaltır, deprese eder. Fentanilin antimuskarinik, antihistaminik ve antiseratonerjik etkisi morfinden çok üstündür, bu nedenle astmatik veya bronkospastik hastalıklarda en iyi narkotik analjezik ve narkotik anestetiktir.

NÖROFİZYOLOJİK ETKİLERİ

Genel anestetikler: doza bağlı olarak SSS'de jeneralize bir depresyon oluştururlar, Opioid analjezikler ise daha selektif etki gösterirler. Opioidler SSS'de jeneralize bir depresyondan çok SSS'ne gelen afferent iletimi bloke ederek anestezi oluştururlar. Fentanil, beyin kan akımı ve beyin metabolizmasını düşürür. Bu nedenle intrakraniyal basıncı yüksek olan hastalarda KİB'nı düşürmek için uygun bir ajandır.

ADALE RİJİDİTESİ

Opioidler, kas tonüsünü artırarak ciddi rijiditeye neden olabilirler. Bu rijidite torasik ve abdominal kas tonüsündeki progressif artmayla karakterizedir. Rijidite genellikle hastanın bilincini kaybetmesi ile başlar, ancak bilinçli hastada bile görülebilir. Torasik kasların rijiditesi (tahta göğüs sendromu) paralize edilmemiş hastada solunum yetmezliğine neden olabilir. Kontrollü ventilasyon zorlukla sağlanır. Hızlı veya bolus enjeksiyon rijiditenin derecesini artırır. Uygun ve kontrollü bir hızla yapılan narkotik enfüzyonu ile rijidite insidansı azalır. Rijidite en fazla, yaşlı hastalarda, yüksek doz kullanıldığında ve narkotik analjezik N2O ile birlikte verildiğinde oluşur. Narkotik uygulamasından sonra anormal adale hareketleri, tonik-klonik kasılmalar ve hareketler oluşabilir. Rijiditenin mekanizması tam açıklanamamıştır. Adale gevşeticileri ile azaltılır veya önlenebilir. Bu, kas iğciklerinde direkt bir etkiyle oluşmadığını göstermektedir. Rijidite yeterli ventilasyonu engelleyerek ; hiperkarbi, hipoksi ve kardiyovasküler değişikliklere (svr'ı artırır) neden olabilir. Süksinilkolin rijiditeyi hızla sonlandırarak yeterli ventilasyonun yapılmasını sağlar ve bu istenmeyen etkileri minimale indirir. Önceden veya narkotikle birlikte verilen nondepolarizan kas gevşeticileri de rijidite insidansını ve ciddiyetini azaltır. Pentothalin rijidite üzerinde hiç bir etkisi yoktur. Göğüs duvarı rijiditesi postoperatif devrede de oluşabilir. Bu, fentanilin plazma seviyesinin ikinci bir peak oluşturmasına bağlıdır.

NÖROEKSİTATÖR FENOMEN

Narkotik analjezikler ve diğer anestetik ajanlar nöroeksitatör fenomene neden olabilirler. Fentanilin kullanıldığı bir çok hastada grand-mal tipinde epileptik nöbetler bildirilmiştir. Bu etki subkortikal (limbik sistem) aktivitenin artması ile oluşur, çünkü; limbik sistem opioid reseptörleri ve endojen peptidlerden zengin bir bölgedir. Narkotiklerle birlikteki nöroeksitasyon ve nöbetin diğer mekanizmaları; Eksitatör nörotransmitterlerin salınımındaki artmadır (met ve lö-enkefalin). Bunlar epileptojenik özelliğe sahiptir. Narkotiklerin bu özelliğine karşın yüksek klinik dozlarda bile nörolojik bir defisit saptanmamıştır.

BÖBREK ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

Morfin ADH salınımını artırarak önemli bir antidiüretik etki gösterir. ADH salınımı, renal kan akımının ve glomerüler filtrasyon hızının düşmesi nedeniyle oluşur. Halothan ve morfin anestezisi karşılaştırıldığında intraoperatif ve postoperatif idrar atılımının farklı olmadığı görülür. Cerrahi girişim olmazsa morfin ADH salınımını artırmaz. Eğer narkotik anestezisinde renal fonksiyon değişirse (sistemik ve renal hemodinamideki değişikliklere bağlı) ve morfin verilen bir hastada mesane sondası konmamış ise, idrar atılımında bir azalma olabilir. Çünkü, morfin üretral sfinkter tonüsünü ve detrüssör kas tonüsünü artırarak mesanede idrar retansiyonuna neden olur. Fentanil, Sufentanil ve Alfentanil ; plazma ADH, renin veya aldosteron salınımına neden olmaz ve renal fonksiyonu korur. Fentanil - O2 anestezisinde idrar volümünde artma, idrar Na atılımı ve idrar osmolalitesinde azalma oluşur.

GASTROİNTESTİNAL SİSTEMDEKİ ETKİLERİ

Opioidler kemoreseptör trigger zonu stimüle ederek emetik etki gösterirler. Morfin GİS düz adalesinin tonüsünü artırır ve ciddi sfinkter spazmına (oddi ve koledokodüedenal sfinkter) neden olur. Safra yolu basıncı pür m-reseptör agonistleri (morfin, fentanil, dolantin) ile artar, ancak agonist - antagonist narkotiklerle (pentazosin, butarfanol) artma çok daha azdır. Bilier yoldaki basınç artışı naloksanla kolaylıkla antagonize edilir. Bu nedenle safra yollarındaki basıncın artması veya derecesinin klinik önemi pek yoktur.

ANTİTUSSİF ETKİ

Narkotikler içinde en kuvvetli antitussif etkili ajan kodeindir. Ancak öksürük refleksinin inhibisyonu sekresyon birikimi ve atelektaziye neden olabilir.

MİYOSİS

Bütün narkotik analjezikler pupillalarda konstrüksiyona neden olurlar. Bu etkilerine karşı hiç bir zaman tolerans gelişmez ve opioid zehirlenmesinin iyi bir belirtisidir.

TOLERANS

Narkotiklerin bazı etkilerine karşı hızla tolerans gelişir. İnsanda 6 - 8 dozdan sonra tolerans beklenmelidir. Aynı analjezik cevabı almak için dozu artırmak gerekir.

FİZİKSEL VE PSİŞİK BAĞIMLILIK

Tekrarlanan dozlarda kullanıldığında fiziksel bağımlılık gelişebilir. İlacın ani kesilmesi veya antagonistinin verilmesi yoksunluk sendromuna neden olur. Narkotiklere karşı şiddetli ilaç alma tutkusu ile karakterize psişik bağımlılık da gelişir.

AKUT ZEHİRLENME

Genellikle bağımlılarda veya intihar amacı ile yüksek dozda alınmaları nedeniyle oluşur. Toplu iğne başı büyüklüğünde pupil, solunum depresyonu, ve koma ile karakterizedir. Tedavi de destek tedavisi ve naloksan kullanılır. İdrar asitleştirilmelidir, çünkü narkotikler zayıf bazik bileşiklerdir.

ANESTEZİ TEKNİKLERİ

BALANS ANESTEZİ

Balans anestezi terimi ilk olarak 1926'da Lundy tarafından kullanılmıştır. Lundy, anestezinin farklı komponenetlerini (analjezi, amnezi, adale gevşemesi, otonom reflekslerin kaybı gibi) oluşturmak için teknikler ve ajanlarla bir denge (bir veya birden fazla ajanla premedikasyon, rejyonel anestezi, genel anestezi) sağlanması fikrini vermiştir. Bir çok balans anestezi tekniği tanımlanmıştır. Pentothal ve N2O kombinasyonunun yetersiz analjezi oluşturması ve cerrahi sırasında istenmeyen sempatik stimülasyonu önlemekte yetersiz kalması, 1947'de dolantinin analjezik olarak eklenmesine yol göstermiştir. Son zamanlarda fentanilin genel anestezi sırasında N2O'e, inhalasyon anesteziklerine, iv anestetiklere veya iv-inhalasyon anestetikleri kombinasyonuna eklenmesi popüler olmuştur.

Narkotiklerin balans anestezinin bir komponenti olarak kullanılmasının avantajları : 1) Kardiyovasküler dengede çok daha az dalgalanma olur. 2) İnhalasyon ajanlarına gereksinimi azaltırlar. 3) Uzun bir postoperatif analjezi sağlarlar.

Ani ağrılı maniplasyonların uygulandığı ameliyatlarda narkotik kullanımı özellikle avantajlıdır (visseral organlarda intraabdominal ameliyatlarda). Bu girişimlerde verilen küçük bir doz narkotik ajan (fentanil 50 -100 mg, iv) bu maniplasyonlarla birlikteki kan basıncı ve kalp hızı artışını önler. Balans anestezide önemli olan kullanılan doz ve verilme zamanıdır. Cerrahinin bitiminden kısa bir süre önce büyük bir dozun verilmesi postoperatif solunum depresyonuna neden olur veya solunum depresyonunu artırıp uzatabilir.

NÖROLEPT ANALJEZİ - ANESTEZİ

Nörolept analjezi tekniği ilk olarak De Castro tarafından tanımlanmıştır. Nörolept analjezi, bir majör trankilizan (genellikle butirofenon -droperidol-) ile potent bir opioid analjeziğin kombinasyonunu içerir. Nörolept analjezi : Analjezi, Motor aktivite depresyonu, Otonom reflekslerin inhibisyonu, Kardiyovasküler stabilitenin sağlanması ve Amnezi (tüm hastalarda değil) ile karakterizedir. Droperidolün etkisi 24 saat kadar sürerken, fentanilin etkisi ancak bir kaç saat sürer. Bu durum arzu edilmeyen bir klinik tablo yaratabilir. Çünkü, trankilizanın etkisinin analjezikten uzun sürmesi, sakin görünen hastada ajitasyon ve ağrıyı saklayabilir. Droperidolün 0,1 mg/kg dozlarda kullanılması da genellikle uzun postoperatif somnolense neden olur. Droperidol - Fentanil kombinasyonunu içeren (innovar-talamanol) hazır preparatlar balans anestezi tekniğinin ana komponenti olarak geniş bir şekilde N2O ile birlikte kullanılır. Bu ajanın popülaritesi, sağladığı intraoperatif kardiyovasküler stabilite ve ayılmanın rahatlığına bağlıdır.

Nörolept analjezi için endüksiyonda : Droperidol 0,25 mg/kg (5 - 20 mg), fentanil 3 - 5 mg/kg (0,1 - 0,8 mg) dozunda kombine edilerek bir kas gevşeticisi ile birlikte uygulanır. Solunum kontrollü olarak ve N2O + O2 veya % 100 O2 inhalasyonu ile yapılır ve anestezi idamesi için fentanil ortalama 0,1 mg/saat dozunda uygulanır.

Avantajları

1. Kardiyovasküler stabilite: Otonom refleks inhibisyon = Anti şok etki; özellikle a- reseptör blokajı ve hafif b-reseptör blokajı sonucu periferik vazodilatasyona neden olur, doku beslenmesini artırır ve sempatik stimülasyonu önler.
2. Kanamada azalma: a-blokaj sonucu oluşturduğu periferik vazodilatasyon nedeniyle hafif hipotansiyona neden olur.
3. Antiemetik etki: Kemoreseptör trigger zonu deprese eder.
4. Hipotermik etki: Isı merkezini (hipotalamus) deprese eder.
5. Kafa içi basıncını düşürmesi: Kafa içi basınç artışı olan beyin cerrahisi vakalarında son derece etkin bir yöntemdir.
6. Ameliyat sonunda uyanık ve kooperatif bir hasta elde edilmesi.

Dezavantajları

1. Uzamış refleks depresyon.
2. Uzun süren hipotansiyon (4 saat).
3. Ekstrapiramidal semptomlar.

YÜKSEK DOZ NARKOTİK ANESTEZİ TEKNİKLERİ

Morfin : Endüksiyon sırasında hipotansiyon riskini minimale indirmek için morfin en az 10-15 dk içinde ve yavaş uygulanır. En kolay uygulama : % 100 O2 veya N2O + O2 karışımı soluyan hastaya yeterli anestezi seviyesi oluşuncaya kadar % 5 dekstroz içinde, % 0,1 konsantrasyonda (100 ml de 0,1 g = 100 mg) 5 - 10 mg/dk hızında verilir. Endüksiyon sırasındaki hipotansiyon insidansı hızlı sıvı transfüzyonu, trendelenburg pozisyonu verilmesi ve/veya önceden bir histamin reseptör (H1 ve H2) blokörü uygulanması ile minimale indirilir.

Endüksiyon için genellikle 1 - 3 mg/kg morfin gereklidir. Hastaların çoğunda bilinç kaybından önce önemli solunum depresyonu oluşur, bu durumda solunumun önce asiste sonra kontrollü olarak sağlanması gerekir. Morfin uygulaması sırasında veya öncesinde hem morfin dozunu azaltmak hemde yeterli bir amnezi sağlayabilmek için sıklıkla sedatif-hipnotik bir ajan eklenir. Bilinç kaybı oluştuktan sonra bir kas gevşeticisi verilerek entübasyon yapılır ve ventilasyona % 100 O2, O2 + Hava veya N2O + O2 karışımı ile devam edilir.

Fentanil : Fentanil de enfüzyon teknikleri ile anestezi oluşturmak için kullanılır. Morfin enfüzyonunun aksine fentanil ile anestezi endüksiyonu; adale rijiditesini önlemek veya minimale indirmek için genellikle küçük bir doz nondepolarizan ajandan sonra (pavulon 1 - 1,5 mg) ve yavaş enfüzyonla sağlanır. Enfüzyon hızı 200 - 400 mg/kg (4 - 8 ml/dk) arasında değişir. (Fentanilin 1 ml = 0,05 mg = 50 mg) Bazı klinisyenler, yüksek dozda pankuronyum ile (0,1 mg/kg, fentanilin indüklediği bradikardiyi minimale indirmek için pavulon tercih edilir) birlikte verilen yüksek doz (50 - 100 mg/kg) tek bir bolus fentanil enjeksiyonunun çok daha hızlı, kolay ve etkin bir endüksiyon ve idame sağlayacağı fikrindedirler. Bu uygulamayı takiben ventilasyon kontrollü olarak sürdürülür ve entübasyon yapılır.

OPİOİD ANESTEZİSİNDE HORMONAL CEVAPLAR

Cerrahiye «stress cevap» : katekolamin, kortisol, ADH, GH, glukoz, laktat, pirüvat ve bazı başka hormonlar ve metabolitlerin plazma konsantrasyonlarında artma ile karakterizedir. Stress hormonlarının plazma konsantrasyonu, iv veya inhalasyon ajanları ile anestezi sırasında ve ameliyatla artar. Cerrahi, operatif travmanın ciddiyeti ile ilişkili olarak stress hormonlarının çoğunu artırır, intraabdominal girişim vücut yüzeyindeki bir girişimden daha fazla bir artışa neden olur. Stress hormonlarındaki bu yükselme hiç bir zaman arzu edilmez çünkü; bu durum hemodinamik insitabiliteyi ve intra ve postoperatif metabolik katabolizmayı artırır.

Morfin : Morfin hormonal cevapları dozla ilişkili olarak azaltır. Morfin düşük dozlarda bile cerrahi strese karşı hipofiz-adrenal cevabı bloke eder ve ACTH salınımını inhibe eder. Plazma laktat ve pirüvat seviyesini düşürür. Kortisol ve GH seviyesinin artmasını önler. Morfinle, bazı stress hormonlarında artma gözlenir. 1 - Morfin hem Plazma hemde idrar katekolamin konsantrasyonunu artırabilir. Nedeni tam olarak açık değildir. Katekolamin seviyesindeki bu artış yetersiz analjezi ve sempatik aktivasyon nedeniyle oluşabilir. 2 - Morfin cerrahi girişim sırasında ADH sekresyonunu artırır. Cerrahi yokluğunda bu etkisi görülmez. Anestezi sırasında, plazma renin aktivitesini de artırır.

Fentanil : Fentanil ve yeni opioidler cerrahiye stress cevabı morfinden daha etkin olarak azaltır. Fentanil, halothanla karşılaştırıldığında cerrahiye karşı hiperglisemik cevabı önler ve kortisol ve GH seviyesini düşürür. Fentanil de plazma katekolamin konsantrasyonunda artmaya neden olur.Fentanil anestezisi, morfinin aksine olarak plazma ADH, renin ve aldosteron seviyesinin yükselmesini önler. Fentanil, cerrahiye endokrin ve metabolik cevabın azaltılmasında morfinden daha etkilidir. Yeni narkotikler, sufentanil ve alfentanil ise fentanilden daha etkili gibi görünmektedir. Mekanizma Yüksek dozda opioidlerin cerrahi travmaya karşı stress cevabı inhibe etme mekanizması bilinmemektedir. Bir neden, eksojen narkotiklerin endojen opioid-benzeri peptidlerin etkilerine benzer şekilde inhibisyon veya stimülasyon yapması olabilir. Endojen opioid-benzeri peptidler, bir çok hipofizer hormonun salınımında regülatör rol oynar. Özellikle yüksek doz fentanil anestezisi hormonal stress cevabı önler.

NARKOTİK ANTAGONİSTLER VE AGONİST-ANTAGONİSTLER

Bu grup narkotikler hem agonist hemde antagonist etkiye sahiptirler. Nalorfin, nalbufin, m reseptörleri için morfin ve diğer narkotiklerle yarışır ve onların etkilerini ortadan kaldırırlar (antagonist etki). Diğer taraftan başka opioid reseptörleri için agonist olarak davranırlar. Pentazosin, m reseptörleri için antagonist, k reseptörleri için agonist etki gösterir. Bupranorfin ise reseptörleri için parsiyel agonisttir. Bu ajanların solunum depresyonu yapıcı etkileri tam agonistlere göre daha azdır. Ancak bu ajanlarla halüsinasyon, kabus ve kaygı gibi psikomimetik etkiler oluşur.

Naloksan : Pür narkotik antagonisttir. Opioidlerin etkilerini tüm reseptör tiplerini etkileyerek antagonize eder. Naloksan, primer olarak postoperatif solunum depresyonunu geri çevirmek için, şoktaki hastaların resusitasyonunda ve postoperatif rijiditenin tedavisinde kullanılır. Doz : 1 mg/kg veya 0,04 - 0.08 mg iv bolus enjeksiyon. Her 5 - 10 dakikada bir doz tekrarlanabilir.

Komplikasyonları: Hipertansiyon, Pulmoner ödem, Aritmi, kardiak arrest ve ani ölümdür. Uygulamada en sık görülen problem ağrıdır. Bunun dışında genel bir analeptik etki gösterir ve plazma katekolamin seviyesini artırır. Naloksan narkotik verilsin ya da verilmesin pregangliyonik sempatik nöron aktivitesini artırır. Naloksanın iv küçük bir dozu narkotiklerin neden olduğu solunum depresyonu, analjezi ve öforiyi hızla antagonize eder. Naloksanın etkisi fentanil ve diğer narkotiklerden kısa sürer. Bu nedenle renarkotizasyon ve tekrarlayan solunum depresyonu görülebilir. İM veya SC enjeksiyon korunmayı artırabilir ancak tamamen önlemez.

Agonist - Antagonist analjezikler

Nalorfin: Düşük dozlarda etkili bir antagonist etki gösterir. Analjezik etkisi kuvvetlidir, ancak ciddi psikomimetik etkileri nedeniyle klinikte analjezik olarak kullanılmaz. Narkotiklerin oluşturduğu solunum depresyonunu geri çevirir, analjeziyi etkilemez.

Pentazosin: İnsanda en fazla kullanılan agonist-antagonist narkotiktir. Analjezik etkisi morfinin 1/2 - 1/4 kadardır, ancak eşit dozlarda benzer derecede solunum depresyonuna neden olur. Ayrıca nalorfin-benzeri disforik yan etkiler, özellikle yaşlı ve 60 mg üzerindeki dozlarda sık görülür. Bu etkiler naloksanla geri çevrilir. Pentazosin, zayıf bir antagonist etkiye sahiptir. Fentanilin neden olduğu solunum depresyonunu antagonize etmek için uygun bir ajan değildir. Yoksunluk sendromu semptomlarına neden olur.

Butorfanol: Analjezik etkisi morfinden 5 - 7 kat fazla olan bir agonist-antagonist narkotiktir. Sistemik etkileri morfine benzer. Morfine benzer derecede solunum depresyonu yapar. Yan etkileri; uyku hali, sersemlik, bulantı ve psikomimetik etkilerdir. Kardiyovasküler etkileri nedeniyle (pentazosin gibi) pentazosin ve butorfanolün kalp yetmezliği veya geçirilmiş infarktüsden sonra kullanımı uygun değildir.

Nalbuphine: Analjezik etkisi morfin kadar olan bir agonist-antagonist narkotiktir. Narkotik anestezisinde solunum depresyonunu antagonize edici etkisi tatmin edicidir. Narkotik antagonist olarak naloksana göre avantajları : Etkisi daha uzundur, analjeziyi çok az etkiler ve yan etkileri daha azdır (hipertansiyon gibi). Yalnız parenteral olarak kullanılır. Düşük dozlarda (0,1 - 0,3 mg/kg), aynı dozlardaki morfinin analjezik etkisine eşit bir analjezi sağlar. Analjezi başlangıcı hızlıdır (10 - 20 dk), etki süresi 3 - 6 saattir.

Mixed agonist-antagonist narkotiklerin avantajları: Premedikan ve analjezik olarak : Daha az bağımlılık ve solunum depresyonuna neden olurlar. Ameliyatta : Yardımcı analjezik olarak yararlıdırlar, ancak anestezi oluşturamazlar.

FARMAKOKİNETİKLERİ

Narkotikler, Gİ kanaldan, nazal mukozadan ve akciğerlerden kolayca emilirler. İM ve SC emilimleri de iyidir. Ancak ağız yolu ile alındıklarında parenteral uygulamaya göre daha az etki gösterirler. Bu durum, bu ilaçların karaciğerden ilk geçişte önemli derecede biyotransformasyona uğramalarından kaynaklanır. Bu nedenle de oral kullanılan narkotiklerin dozu parenteral uygulamaya göre daha yüksektir ve biyoyararlanımları da düşüktür. Narkotikler iv uygulandığında metabolizma ve dağılım daha çabuk olur ve plazma düzeyi daha hızlı düşer.

Morfin : Morfin % 25 oranında non-iyonize formdadır ve 1/3 'i plazma proteinlerine bağlanır. Morfinin lipid eriyebilirliği azdır veya yoktur. Bu nedenle morfinin SSS'ne penetrasyonu geç olur. Bu nedenle morfinin etkisi geç başlar ve uzun sürer. Morfin yağ dokusunda aşırı miktarda depolanabilir. Atılımı: Hepatik biyotransformasyonuna (en fazla glukronik asitle konjügasyon, kısmen demetilasyon ve oksidasyon) ve böbreklerden atılımına bağlıdır. % 5 - 10 kadarı ve metabolitleri feçesle atılır. % 10 kadarı böbrekten değişmeden atılır. Eliminasyon yarı ömrü 2 - 4 saattir.

Dolantin : Morfinden çok daha fazla plazma proteinlerine bağlanır (% 70 oranında) ve yüksek lipid eriyebilirliğine sahiptir. Atılımı: Karaciğerde ana metabolik yolu N-demetilasyonla en önemli metaboliti olan normeperidine metabolize olur. Normeperidin, SSS uyarıcısıdır ve konvülsiyonlara neden olabilir. Terapötik etkisi morfinden 10 kat daha azdır.

Fentanil : Fentanil % 80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Çok yüksek lipid eriyebilirliği nedeniyle SSS morfinden çok daha çabuk ve fazla penetre olur. Bu nedenle etkisi çok çabuk başlar ve kısa sürer. Atılımı: Primer olarak hepatik metabolizasyona bağlıdır. % 10'dan azı idrarla değişmeden atılır. Hiç bir metaboliti aktif değildir. Eliminasyon yarı ömrü 2 - 4 saattir.

ENDİKASYONLARI

1. Ağrı : Kronik ve geçirilemeyen şiddetli ağrılarda yararlıdırlar. Kanser ve terminal hastalıklarda kullanılırlar. Doğum ağrılarının giderilmesinde sıklıkla kullanılırlar, ancak tüm narkotikler plasentayı geçerek fötüste solunum depresyonuna neden olurlar. Dispne : Morfin akut sol ventrikül yetmezliği ve pulmoner ödeme bağlı dispnede özellikle yararlıdır.
2. Diyare : Narkotikler her türlü diyareyi etkin biçimde önlerler.
3. Anestezi

KONTRENDİKASYONLARI

1. Tam agonist bir narkotiğin agonist-antagonist özellikteki narkotikle birlikte kullanılması : Örneğin morfin kullanan bir hastaya pentazosin gibi agonist-antagonist bir narkotik verildiğinde morfinin analjezik etkisi kaybolur ve yoksunluk belirtileri ortaya çıkar.
2. Kafa travmaları : Solunum depresyonu nedeniyle biriken CO2 serebral vazodilatasyona neden olur ve kafa içi basıncını artırır. Kafa içi basıncı artmış olan hastalarda sonuç fatal olabilir.
3. KOAH ve Status astmatikus : Akciğer fonksiyon bozukluklarında solunum rezervi sınırlı olan hastalarda narkotikler akut solunum yetmezliğine neden olabilirler.
4. Hipovolemi
5. Karaciğer yetmezliği : Metabolizmaları bozulur ve etkileri artar.
6. Endokrin yetmezlikler : Adrenal yetmezliğinde, hipotiroidizmde narkotiklere cevap abartılı bir şekilde ortaya çıkabilir.
7. MAO inhibitörü alanlarda : Hiperpreksik koma ve hipertansiyon krizi görülür, fatal sonuçlanır.
8. Akut kolesistit, Prostat hipertrofisi, Glokom.

NARKOTİKLERLE ETKİLEŞEN İLAÇLAR

Sedatif ve hipnotikler : Narkotiklerin SSS ve solunum üzerindeki etkilerini artırırlar.

Antipsikotikler : Sedasyonu artırırlar. Antikolinerjik ve a-reseptör blokajı etkileri nedeniyle narkotiklerin kardiyovasküler etkilerini güçlendirirler.

MAO inhibitörleri : MAO enzimi adrenerjik sinir ucundan salınan Noradrenalin, dopamin gibi nörotransmitterleri inaktive eder. Aynı zamanda Tiraminin de yıkımını sağlar. Tiramin Noradrenalinin prekürsörüdür. MAO enzim inhibitörleri, bu enzimi deprese ederek Noradrenalin, dopamin ve tiraminin yıkımını önler. Böylece SSS'de (beyinde) konsantrasyonlarının artmasını sağlayarak psikostimülan etki oluşturur. Periferde ise bu sempatomimetik transmitterlerin artması sonucu sempatik stimülasyon beklenirken bunun tersine sempatik blokaja neden olur ve hipotansiyon oluştururlar. Bu ajanlar oktapamin adı verilen yalancı bir mediatör oluşmasına neden olurlar (Oktapamin Noradrenalinden çok daha zayıf bir etkiye sahiptir).

MAO inhibitörleri : Direkt sempatomimetiklerin etkilerini değiştirmez ancak indirekt etkili sempatomimetiklerin (efedrin, amfetamin, aramin vb) ve tiramin içeren yiyeceklerin (taze tulum peyniri, şarap, bakla) etkilerini potansiyalize eder hipertansif kriz ve ölüme neden olabilir. Böyle bir durumda tedavi a-blokörlerle yapılmalıdır (fentolamin, klorpromazin).

MAO inhibitörleri : Bir çok ilacın yıkımından sorumlu olan mikrozomal enzimleri de deprese eder, yıkımları bu enzimlerle olan ajanların etkilerini de potansiyalize ederler. Özellikle dolantin ile bu yolla bir etkileşme gösterir ve ölüme varan hipertansiyon, hipotansiyon, ateş ve bilinç kaybı oluştururlar. MAO inhibitörleri, enzimi irreversibl olarak inhibe ederler, kesildikten sonra enzimin normal seviyesine ulaşması 2 - 3 hafta sürer. Bu nedenle ilaç ameliyattan 1 ay önce kesilmelidir.