Prof. Dr. Dilek Özcengiz

ÇOCUKLARDA YENİ İNHALASYON ANESTEZİKLERİ

            Anestezik ajanlar, 150 yıldan daha uzun süredir kullanılmaktadırlar; ancak hala daha uygun anestezik ajan gereksinmesi sürmektedir. Bir inhalasyon anesteziğinde istenen özellikler, hızlı etki başlangıç ve sonlanışı, renal ve karaciğer fonksiyonlarından bağımsız hızlı ve tahmin edilebilir eliminasyon, istenmeyen ilaç etkileşimlerinden uzak, yan etkisiz ve toksik olmasıdır. 

            Halotan, anesteziyologların 1956 yılında tanıştığı bir halojenli hidrokarbondur. Patlayıcı değildir, daha önce kullanılan ajanlarla kıyaslandığı zaman, indüksiyon ve derlenme karakteristikleri çok daha iyidir ve yan etkileri daha azdır. Yakın zamanlarda daha az karaciğer toksisitesine yol açtığı düşünülen  izofluran ve enfluran, halotanın yerini almaya başlamıştır. Halotan, enfluran ve izoflurana göre hava yollarında daha az irritasyona yol açması nedeniyle, hala yaygın olarak kullanılan bir ajandır. Damar yolu bulunamadığı veya intravenöz indüksiyonun kontrendike olduğu durumlarda halotan bu iki ajandan daha iyi bir seçimdir.

             Bu derlemede, klinik pratikte de kullanılan en yeni anestezik ajan olan sevofluran ve desfluran tartışılacaktır. Hem sevofluran hem de desfluran klor ve brom iyonları içermediği için ozon tabakasını etkilemezler.

SEVOFLURAN

1.Fiziksel özellikleri: Renksiz, oda sıcaklığında patlayıcı olmayan, hoş kokulu bir ajandır. Kaynama noktası 58.5 Cdir. Sature edilmiş kaynama basıncı 20Cde 160 mm Hg’dır ve geleneksek vaporizatörlerle uyugulanabilir.Kan/gaz  eriyebilirlik katsayısı 0.69dur.Bu değer, izofluranın yarısı; halotanın ise dörtte biri kadardır. Bir gaz, kanda ne kadar çok  çözülürse, kan/gaz eriyebilirlik katsayısı o kadar yüksektir. Kan/gaz eriyebilirlik katsayısı yüksek gazlarda indüksiyon ve derlenme gecikir. Halotan ve izoflurandan farklı olarak, sevofluranın kan/gaz eriyebilirliği yaşla değişmez.

2.2.Farmakokinetik:

            kan/gaz eriyebilirlik katsayısı, etkin anestezi düzeyine hızla ulaşılabilecğini gösterir.Aynı şekilde sevofluranın eliminasyonu da çabuktur. Karaciğerde, sitokrom p450 2E1 enzimi tarafında metabolize edilir. Organik florür iyonları ve organik florür metaboliti hexafluoroisopropanol (HFIP) açığa çıkar. HFIP, glukuronik asit konjugasyonu ile HFIP-glukuronid aside dönüştürülerek, idrarla atılır.HFIP’nin toksik olduğna dair bir kanıtyoktur.  

2.3.Farmakodinamik:

            Tüm anestezik ajanlarda olduğu gibi farklı organ sistemlerinde değişik etkileri vardır. Primer anestezik etkisi açıklanamamıştır. Presinaptik ve postsinaptik etkileri vardır; potensi lipid çözünürlük ile ilişkilidir.

2.3.1Santral Sinir Sistemi etkileri:

Sevoluran ve izofluran, doza bağımlı olara EEG’de benzer değişikliklere yol açarlar, sevofluranla epileptik aktivite değişiklikleri bildirilmiştir. Hayvan deneyleri izofluranda olduğu gibi sevofluranda da serebral kan akımı ve intrakranial basınçta değişiklikler olduğunu, fakat her iki ajanın da serebral metabolik hızı önemli derecede azalttığını göstermiştir. Svofluran anestezisi sırasında karbondioksite yanıt ve serebral otogregülasyon korunur.

2.3.2.Respiratuvar etkileri: 

            Doza bağımlı olarak solunum dakika ventilasyonu azalır, karbondioksite yanıt deprese olur. Karbondioksite yanıttaki azalma halotandan biraz daha fazladır. Tidal volüm azalır, solunum sayısı artar. Bu kompanzasyon için değildir.Havayollarına irritan değildir.

2.3.3.Kardiyovasküler etkiler:

            Kalp hızı stabildir, taşikardiye yol açmaz.Kardiyak debi ve sistemik vasküler direnç üzerine etkileri izoflurana benzer. Doza bağlı sistemik vasküler dirençte azalma ve doza bağlı olmayan pulmoner arter basınç azalması gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde kalsiyum knallarını etkileyerek iyokardiyal depresyona neden olduğu gösterilmiştir. Halotanın aksine miyokardı katekolmainlere duyarlı kılmaz. Koroner vazodilatör etkisi izoflurandan daha azdır. Koroner çalma sendromuna yol açmaz. Denilmekle birlikte hala araştırılmaktadır. İskemik ya da diğer kardiyak yan etkileri izoflurandan farklı değildir.

            End-tidal konsantrasyonun ani artırılması halotan ve desfluranda olduğu gibi sempatik kökenli kardiyovasküler stimülasyona neden olmaz. 

2.3.4 :Nöromusküler etkileri:            

            Diğer volatil anestzikler de olduğu gibi, sevofluran da nöromusküler ajanların etkilerini potansiyalize eder. Sevofluran, % 4.53 end-tidal konsantrasyonda erişkin hastaların %50sinde endotrakeal entübasyona yanıtı engeller. Çocukların da %50 sinde %2.69-2.83 konsantrasyonda entübasyona yanıtı engeller.

2.4:İlaç etkileşimleri:

            Nöromusküler blokerlerle etkileşirler. Sevoflurana eklenen &67 N2O, MAC’ı %1.71 den 0.66 ya düşürür. Opioidler MAC’ta düşmeye neden olur. Nicadipin kullanan hastalarda kan basıncında başlangıç düşüşü daha fazladır. Sevofluranın hayvanlarda karaciğer kan akımını düşürdüğü iddia edilmektedir, bu da verapamil ve lidokain gibi ajanların eliminasyonunu geciktirir.

2.5: Tolerans:

Sevofluran, büyük oranda invitro metabolize edilir, doku solubilitesi düşük olduğu için invivo metabolitleri önemli değildir. Malign hipertermiyi tetikleyebilir.  

2.5.1:Nefrotoksisite:

Sevofluran, inorganik florür iyonları ve HFIP üretimine neden olur. Serum inorganik flor düzeyleri 50 micromol/L den fazla olursa sevofluran da toksisiteye neden olabilir. Sevofluranın metaboliti olan A-bileşiği de nefrotoksisiteye neden olabilir. Düşük akımlı kapalı sistemlerin kullanılması bileşik-A’nın baralaymla daha fazla etkileşmesine neden olacaktır. Ancak sevofluranın uzun süre kullanımı ile renal hasar oluştuğuna dair kesin bir kanıt yoktur; ancak taze gaz akımının 2L/dakika’dan yüksek olması daha güvenceli görünmektedir.

2.5.2: Hepatotoksisite :

            Hepatik nelroz, volatil anesteziklerle nadir törülen fakat fatal sonuçlanan bir komplikasyondur.Halotan, izofluran, enfluran ve desfluran trifluoroaetyl (TFA) halid üretimine yol açar. Sevofluran TFA üretimine neden olmaz. Sevofluranın 4 saat 1.25 MAC’ta kullanılmasının serum transaminazlarında değişikliğe yol açmadığı kanıtlanmıştır.

2.5.3.: Malign hipertermi: Malign hipertermi,

            Malign hipertermi, iskelet kaslarında defekt buluna bireylerde görülen kalıtsal bir hastalıktır. Belli bazı ajanların tetiklediği, iskelet kas sarkoplazmasından aşırı kalsiyum salınımı ile karakterizedir. Bunu sonucunda kas metabolizmasında kontrolsuz bir artış ve 2C/ saat sıvcaklık artışı ortaya çıkar. Hiperkalemi ile rabdomiyoliz görülür. Uygun tedavi yapılmaksızın mortalite %70’dir. Sevofluranla da malign hipertermi görülebilir. Hayvan deneylerinde gösterilmiştir ve insanlarda görüldüğüne ait olgu sunumları vardır.

2.6 Klinik kullanım:

2.6.1. Anestezi indüksiyonu:

Sevofluranın fiziksel özellikleri anestezi indüksiyonu için çok uygundur. Hoş kokusu, kan /gaz eriyebilirlik katsayısı ve irritan olmaması ajanı indüksiyonda tercih sebebi kılar. Laringeal maske yerleştirilmesi sevofluranda, halotana göre daha kısa zamanda olur. Sevofluranın %8 konsantrasyonu ile yapılan indüksiyon, halotanın %5 konsantrasyonuna göre çocuklarda daha fazla memnuniyete neden olmuştur.

2.6.2.:Anestezi idamesi:

Anestezi idamesinde %2 lik MAClarla rahat bir anestezi sağlanır. Düşük akımla kullanılmamasına özen gösterilmlidir. Derlenme hızlıdır.

2.6.3: Günübirlik hastalarda uygulanması:

            Günübirlik hastalarda ideal ajan stabil anestezi ve hızlı derlenme sağlamalı; bulantı ve kusmaya neden olmamalıdır. Sevofluran hızlı indüksiyon ve derlenme sağlaması ile bu özelliklere uygundur. İzoflurana göre daha çabuk psikomotor derlenme sağlanmakta, daha az somnolans gözlenmekte ve bulantı kusma insidansı da daha düşük olmaktadır. Bulantı, kusma da halotana göre daha az sıklıkla gözlenmektedir. Diğer çalışmalarda da sevofluranla derlenmenin, halotana göre daha kısa zamanda olduğu bildirilmiştir, anca bu çabuk derlenme beraberinde ajitasyonu da getirmektedir.

Sonuç: Sevofluran, birçok yönüyle ideal bir anestezik olarak görülmektedir.Anestezi indüksiyonunda çocuklarda halotana tercih edilmektedir. Uzayan girişimlerde bile kinetik özellikleri çabuk derlenmeye olanak vermektedir. Bileşik-A2nın karbondioksit absorberları ile etkileşimi hala bir sorun olarak devam etmektedir, anca 2 L/dakika üzerinde taze gaz akımı ile bu yan etki önlenebilmektedir. 

DESFLURAN

3.1 Fiziksel özellikleri: Desfluran florine edilmiş metil etil eterdir. İzoflurandan farkı, alfa-etil karbondaki kor yerine flor geçmiş olmasıdır.Keskin kokuludur. Kaynama noktası 22.8 C, buhar basıncı 20 C’de 664 mm Hg’dır. Bu nedenle klasik vaporizatörlerle verilemez. Bu anestezik ajanı uygulamak için yeni anestezik ajan geliştirilmiştir.

            Kan/gaz eriyebilirlik katsayısı 0.42dir. Kullanımdaki tüm anestezik ajanlar içersinde en düşük kan/ga zeriyebilirlik katsayısıdır. Bunu anlamı indüksiyon ve derlenmenin çok hızlı olmasıdır.

            Desfluranın MAC’ı %4.58 ile 7.25 arasında değişir. Bu konsantrasyon girişimin yarattığı uyarana bağlı olarak değişir. Yaşla birlikte MAC gereksinimi artar.

3.2. Farmakokinetik:

            Volatil anesteziklerin fiziksel özelliklerinin major belirleyicileri alım, dağılım ve atılımdır. Desfluran hızla alınır, çünkü kanda eriyebilirliği düşüktür. Desfluranın dağılımı 5 kompartman modelinde akciğerler, damardan zengin organlar , kas, damardan zengin organlar çevresindeki yağ ve en sonunda periferik yağ dokusu şeklindedir.

            Volatil anestezikler içersinde en az metabolize olan ajandır. İzofluranın %0.2si metabolize ourken, desfluranın metabolize olma oranı bunun yaklaşık 1/10 u kadar tahmin edilmektedir. Bunun anlamı, açığa çıkan metabolitlerin çok az olması ve toksisite riskini çok azalmasıdır. Trifluoroacetic asit, halojenli esterleri bir ürünüdür. Desfluran uygulanan hastaların idrarlarında da tesbit edilmiştir, ancak düzeyleri izoflurana maruz kalan hastaların sadece 1/10 u kadardır .Desfluran uuygulamasından sonra serum ya da idrar florür düzeylerinde artış saptanmamıştır.

3.3 .Farmakodinamik:

Desfluran santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve nöromusküler fonksiyonları etkiler.

3.3.1 :Santral Sinir Sistemi:

            EEG üzerindeki etkileri, izofluran ile aynıdır. Düşük dozlarda burst supresyona neden olur. MAC’ın %1.66 dan yüksek olması durumunda EEG izoelektrik olur. Deneysel olarak eksitatör aktiviteyi artırmasına karşın; gönüllü insan çalışmalarında 1.24 MAC üzerindeki konsanrasyonlarda epileptiform aktivite ürettiğine dair kanıt yoktur. Desfluranla epileptik aktivite görüldüğüne ait bir bilgi bugüne dek yoktur.

            Desfluranla, köpeklerde doza-bağlı serebral vazodilasyon ortaya çıkmaktadır. Ajan doza bağımlı olarak serebral metabolik hızda azalmaya neden olur. Serebral otoregülasyon yetersizleşir. İntrakranial lezyonlarda etkisi izofluran gibidir. Karbondioksite yanıt sürer. Desfluran 05. MAC konsantrasyonlarda kitlesi olmayan, normokapnik hastalarda serebrosipinal sıvı basıncını artırır.

3.3.2: Respiratuvar etkileri:

            Desfluran doza bağımlı olarak, tidal volümde azalmaya ve solunum hızında artmaya neden olur. Net etkisi dakika alveoler ventilasyonda azalmadır. Arterial karbondioksit basıncı artar ve karbonioksite solunum yanıtı deprese olur. İntrapulmoner şantlar ve fizyolojik ölü boşluk artar.

            Desfluran, havayollarında çok ciddi irritasyona neden olur .Konsantrasyonun %6’nın üstüne çıkması ile öksürük, soluk tutma ve laringospazm görülür; bu özellikler indüksiyonda kullanımını uygunsuz hale getirir.

Astımlı hastalarda indüksiyon sırasında bronkospazma yol açtığına ait kanıt yoktur. Konsantrasyona bağlı olarak bronkodilatasyon sağlar.

3.3.3.: Kardiyovasküler etkiler:

            Desfluran 0.83 –1.66 MAC’ta taşikardiye, miyokardiyal depresyona ve sistemik vasküler dirençte azalmaya neden olur. Ventile edilen hastalarda sistemk kan basıncı düşerken, kardiyak indeks değişmez. Spontan soluyan hastalarda kardiyak indeks artar. Desfluranın 2.45 MAC’ları, domuzlarda kardiyovasküler kollapsa neden olur.MAC’ın 1’den yüksek kullanılması sempatik aktivitede, kalp hızında ve kan basıncında artmaya neden olur. Desfluranla birlikte azotprotoksit kullanılması bu etkileri azaltır. Miyokardı katekolaminlere duyarlı kılmaz, artiyoventriküler iletimi yavaşlatır ve kavşak bradikardiye neden olur.

            Desfluran, vazodilatasyona ek olarak direkt  koroner dilatasyona  ve kardiyak işte azalmaya yol açar.

3.3.4: Nöromusküler etkiler:

            Nöromusküler fonksiyonları önemli derecede azaltır. Trakeal entübasyon için yeterli gevşemeyi sağlar. Desfluran da diğer volatil anestezikler gibi nöromusküler bloker ajanların etkilerini artırır.

3.4 : İlaç etkileşimleri:

            Azotprotoksit eklenmsi desfluranın MAC’ını azaltır, etkileri yaşla birlikte artar. Azotproksitin %60 konsantrasyonları, desfluran MAC’ını bebeklerde %22, 18-30 yaş arası erişkinlerde % 45 ve 65 yaşın üzerindekilerde ise % 65 azaltır.  İntrazvenöz fentanil, MAC’ı azaltır.

            İnhalasyon anestezikleri barolaym ve sodalaymla etkileşir ve karbonmonoksit üretimine yol açar. Halotan ve sevofluran ile ortaya çıkan karbonmonoksit üretimi ihmal edilebilir düzeylerdedir. Oysa izofluran, enfluran ve desfluran ile önemli düzeylere ulaşabilir.Absorbanların hidrate edilmesi ile bu etki azaltılabilir.

3.5 Tolerans:

Desfluran stabilitesi, düşük metabolizma hızı ve düşük doku çözünürlüğü nedeniyle toksisiteye az neden olur.

3.5.1: Nefrotoksisite:

            Uzun süreli kullanımla nefrotoksisite oluştuğuna dair bir kanıt yoktur.

3.5.2: Hepatotoksisite:

Desfluran da trifluoroacetic asite metabolize olur. Bu da hepatite yol açar. Ancak  desfluran çok az metabolize olduğu için bu olasılık azdır. Desfluranla fatal olmayan hepatotoksisite bildirilmiştir. Bu hasta muhtemelen daha önce halotan uygulanarak sensitize edilmiştir.

3.5.3:Malign hipertermi:

Diğer volatil anestezikler gibi desfluran da malign hipertermiyi tetikleyebilir; literatürde 3 olgu bildirilmiştir.

3.6 Klinik uygulama:

3.6.1:Anestezi indüksiyonu:

            Desfluran, sevoflurana benzemez; havayollarını ciddi şekilde irrite eder. Bu yüzden anestezi indüksiyonu için uygun bir ajan değildir. Anestezi indüksiyonu çok hızla sağlanmakla birlikte, nefes tutma, öksürme, sekreyonlarda artış ve laringospazm görülmektedir.

Anestezi indüksiyonu sırasında kalp hızı, kan basıncı ve pulmoner arter basıncında artmaua neden olur. Sufentanil ile karşılaştırıldığında miyorkard iskemisi oranı daha fazladır; EKG ve EEG de önemli değişikliklere yol açar. Konsantrasyondaki hızlı değişikliğe bağlı olarak sempatik stimülasyonda artış gözlenebilir.