Ağrı Dergisi, 16(3); 7-16 (2004).

Yasemin GÜNEŞ*, Geylan IŞIK **

 POSTOPERATİF AĞRI TEDAVİSİNDE SİKLOOKSİJENAZ-2 İNHİBİTÖRLERİ

ÖZET

Akut postoperatif ağrının tedavisi halen suboptimaldir, olguların yaklaşık %80’i cerrahiden sonra halen orta dereceden  ciddiye kadar değişen  ağrı duymaktadır. Nonselektif nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ)  postoperatif ağrının tedavisinde rol oynarlar. Fakat, nonselektif geleneksel NSAİİ’lar gastrointestinal ülserasyona, renal hasara, platelet fonksiyonlarında ve hemostazda bozulmaya neden olabilir.  Son zamanlarda toksisitesi sınırlı olan,  nonspesifik NSAİİ’lara benzer etki sağlayan rofekoksib ve selekoksib gibi COX-2 spesifik inhibitörleri geliştirilmiştir.  Bu ilaçların çeşitli cerrahi girişimlerde analjezik  ve opioid koruyucu etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu makalede postopereatif ağrı tedavisinde koksiblerin rolü ve sonuçlar tartışılacaktır.  

SUMMARY

Management of acute postoperative pain remains supoptimal: nearly 80% of patients  report moderate to extreme pain following surgery.  Nonselective nonsteroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) have a role in  postoperative pain management. But, conventional  NSAIDs  can cause gastrointestinal ulceration, renal injury, and disruption of platelet function and hemostasis. Recently, COX-2 spesific inhibitors such as rofecoxib and  celecoxib were devoleped  to provide the efficacy of non-spesific NSAIDs while limiting associated toxicity. These drugs have demonsrated analgesic efficacy  and an opioid sparing effect in a variety of surgical procedures. This article will review the role of coxibs for postoperative pain management and improving outcomes.

 GİRİŞ

Akut postoperatif ağrının düzenlenmesinde  anesteziyolog primer sorumludur ve cerrrahi sonrası kronik ağrı insidansını azaltmak için mutlaka etkin bir postoperatif ağrı tedavisi uygulamalıdır. Günümüzde akut postoperatif ağrının tedavisi halen suboptimal seviyededir, olguların yaklaşık %75’den fazlası cerrahi sonrasında  orta derecede veya daha fazla ağrıdan şikayet etmektedir (Filos ve Lehmann 1999). Postoperatif ağrı yalnızca erken dönemdeki ağrı ile sınırlı değildir,  %76 olgu ilk 1 hafta, %19 olgu ise 3 ay süresince ağrıdan rahatsızlık duymaktadır. Yoğun bakım olgularında da %63 oranında  orta veya ciddi derecede ağrı kaydedilmiştir.

Postoperatif ağrının patogenezinde nöronal plastisite, santral sensitizasyon ve COX-2  artışı rol oynamaktadır. Kronik ağrı (eğer postoperatif  ağrı 2 ayı geçmişse kronik ağrı olarak kabul edilir) genellikle  uzamış santral sinir sistemi hipereksitabilitesini takiben nöronal plastisite sonucu gelişir.  Bu  mekanizma uygun analjezik tedavinin  uygulanması veya  preemptif analjezi ile santral sensitizasyonu önlenmesile desteklenmiştir ( Woolf ve Chong 1993).

Ağrıya fizyolojik yanıt 

Kontrol edilmeyen ağrı, pulmoner veya kalp hastalığı olanlarda normal stres yanıtı alevlendirip  çeşitli komplikasyonlara neden olabilir. Özellikle eklem veya omurga cerrahinde görülen ciddi ağrı musküler spazma yol açabilir.

Genel anestezi, cerrahi sırasındaki doku yaralanmasına bağlı kortikal yanıtları, nöromusküler blokerler ise kas spazmını engellemektedir.  Bununla birlikte sempatik, nöroendokrin ve biyokimyasal yanıtlar genellikle kontrol edilemez. Vücüdun pek çok organını etkileyen bu yanıtlar postoperatif dönemde en üst seviyeye ulaşır.  Katabolik hormonlar olan  katekolaminler, ACTH, ADH, glukagon ve aldosteron artarken, insülin ve testesteron gibi anabolik hormonlar azalır. Hiperglisemi ile birlikte  siklik AMP, serbest yağ asitleri, keton ve laktat seviyelerinde artış gözlenir.    

Postoperatif ağrının klinik sonuçları 

Pulmoner: Tidal volüm düşer, vital kapasite ve ventilasyon azalır. Öksürük inhibe olur, sekresyonlar pulmoner enfeksiyon ve atelektaziye neden olabilir.

Kardiyovasküler (KV): Santral sinir sistemi stimülasyonu sonucu taşikardi ve hipertansiyon gelişir. Artmış kardiyak yük ve miyokardiyal oksijen gereksinimi perioperatif miyokardiyal iskemi, enfarkt  ve kalp yetmezliği ile sonuçlanabilir.

Endokrin ve metabolik: Katabolik hormon yanıtı (ADH ve aldosteron yüksekliği) aşırı olursa sodyum ve su retansiyonu ile birlikte kortizol, adrenalin sekresyonu sonucu hiperglisemi gelişir.

Tromboembolik fenomen: Derin ven trombozu ve pulmoner emboli gelişebilir.    Ağrıya sekonder artan kortizol ve katekolaminler kan viskositesi, pıhtılaşma, fibrinolizis ve platelet agregasyonunu  artırır.

Gastrointestinal: Artmış otonomik nervöz aktivite intestinal düz kas ve sfinkter aktivitesini etkiler, motiliteyi azaltır. Gastrik distansiyon ve postoperatif intestinal dilatasyon gelişebilir.

Ürolojik: Otonomik nervöz sistem imbalansı postoperatif üriner retansiyona neden olabilir.

İmmünolojik: Ağrı immün sistem aktivitesini de etkiler, yüksek riskli olgularda enfeksiyona bağlı komplikasyonlar artar.  

Santral sinir sistemi  (CNS)/psikolojik:  Periferal ve santral sensitizasyonun artışı kronik ağrı gelişimine neden olabilir. Anksiyete ve uyku bozukluğu görülebilir (Stephens ve ark. 2003).

Postoperatif ağrıda farmakolojik yöntemler

Yeni ağrı yönetiminde, nosiseptif ve  santral stimülasyonla oluşan ağrıyı kontrol etmek için perioperatif devrede analjeziklerin kombine kullanıldığı multimodal bir analjezik yaklaşım benimsenmektedir (Sinatra 2002).   Multimodal analjezi de ağrı siklusunda iki veya daha fazla ajanın kullanımı ifade edilir. Bu yaklaşımda,  yüksek dozlarla ortaya çıkan yan etkiler minimalize edilirken her bir ajanın analjezik etkinliğinden maksimal yararlanım sözkonusudur.  Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ)  periferik inflamasyonu, lokal anestezikler aferent sinir aktivitesini, opioidler ise santral ağrıyı module ederler. Postoperatif ağrı tedavisinde farmakolojik ajanlardan opioidler ve lokal anestezikler ana rolü üstlenirler.

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ)         

Günümüzde NSAİİ’ların tek başına veya  opioid ajanlarla birlikte postoperatif ağrı tedavisinde kullanımı giderek artmaktadır. Belirgin bir kontraendikasyon yoksa NSAİİ’lar hafif veya orta dereceki postoperatif ağrının kontrolünde tercih edilirler. NSAİİ’lar enflamasyon ve ağrıya yol açan lokal mediyatörlerin doku seviyesinde inhibisyonu ve periferal sensitizasyonun önlenmesi ile analjezik etki oluşturur. Bununla birlikte, santral olarak  spinal kordda COX inhibisyonu ile postoperatif periferal inflamasyondan kalkan nöronal uyarıların azaltılması da bu etkide rol oynayabilir. Nonspesifik ajanlar  gastrik koruma, platelet fonksiyonunda rol oynayan COX-1 ve indüklenebilir proinflamatuar form olan COX-2 ‘nin her ikisini de bloke ederler. Bu nedenle COX-1’i inhibe eden ajanların kanamada artma, yara iyileşmesi ve kemik füzyonunda gecikme vb. etkileri  postoperatif  kullanımlarını  sınırlar.

Genellikle NSAİİ’lar multimodal rejimlerde preemptif başlanıp postoperatif dönemde de sürdürülmektedir. NSAİİ’lar opioidlerle kombine uygulandığında iyi bir analjezi sağlar ve opioid koruyucu etkiye sahiptirler. Bu durumda opioidlere bağlı yan etkiler de  (sedasyon, bulantı ve kusma, ileus, üriner retansiyon) azalır. Bir  nonselektif  NSAİİ olan ketorolak’ın epidural fentanil kullanımını % 40 oranında azalttığı  gösterilmiştir.  Bu olgularda hareket  sırasında ağrı daha az rapor edilmiş ve barsak fonksiyonlarında daha kısa sürede iyileşme saptanmıştır (Grass 1993).            

NSAİİ’ların avantajları;

-Periferik nösiseptörlerin aktivasyonunu ve sensitizasyonunu azaltırlar,

-İnflamatuar yanıtı azaltırlar,

-Bağımlılık yapmazlar,

-Opioidlerle sinerjizm gösterirler,

-Opiod kouyucu etkiye sahiptirler,

-Multimodal analjezinin bir parçası olabilirler,

-Preemptif analjezide kullanılabilirler,

-Respiratuar  depresyona yol açmazlar,

-Bulantı ve kusmaya az neden olurlar,

-Uzun etkilidirler,

-Bazı ağrılarda opioidlere üstündürler,

-Pupiller değişikliğe neden olmazlar,

-Kognitif fonksiyonlarda bozulma ve sedasyona neden olmazlar,

-Suistimal oranları düşüktür,

-Barsak ve mesane fonksiyonlarını etkilemezler.        

COX inhibisyonu

İlk kez 1971 yılında aspirinin COX inhibisyonu yaparak prostaglandin (PG) sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir.  Sellüler seviyede ve hücre spesifik olmasına karşın tüm prostanoid sentezi  COX etkisine bağlıdır (Mc Crory ve Lihdahl 2002) .  Fosfolipaz A2 nin (PLA-2) aktivasyonuyla fosfolipid hücre membranından araşidonik asit salınır. PLA2 PG sentezi için esastır. Enzimatik aktivasyon sonucu PGH2 oluşur. PGH2, doku spesifik izomerazlarla PGD2, PGE2 ve PGF2α, prostosiklin (PGI2) ve tromboksan A2’ye   ( TXA2) çevrilir.

Bununla birlikte son zamanlarda NSAİİ’ların santral nosiseptif etkilerinin olduğu gösterilmiştir. İnsan dokusu DNA’sında COX-1 1991’de, COX-2 1992’de tanımlanmıştır   (Funk ve ark. 1991,  Hla ve Neilson 1992).  Sıçan dokusundaki bir çalışmada,  değişik organlarda COX-1 ve COX-2 mRNA’nın değişik seviyelerde etkili olduğu gösterilmiştir. COX-1 mRNA karaciğer, akciğer ve böbrekte etkili olurken, COX-2 mRNA akciğer, kalp ve böbrekte etkilidir. COX-1 mRNA’nın kalpte,  COX-2 mRNA’nın ise akciğerde etkisi yoktur.  Bu sonuçlar  COX-1 ve COX-2’lerin regülatuar fizyolojik rollerinin organ spesifik olduğunu desteklemektedir (Okamoto ve Hino  2000).

COX ve ağrı

PG  hasarlı dokudan salınan primer noksius mediatördür, bu aktivasyonla  sekonder ve tersiyer mediatörler de salınır (substans P, bradikinin ve histamin). Bu mediatörler nosiseptörlerin eşik değerini etkileyebilir veya direk stimülasyona yol açabilir  (Ancian ve ark.1995 ) COX- 2’nin  inhibisyonu  primer noksius mediatörü bloke edebilir, sekonder ve tersiyer  mediatörlerde  azalma görülebilir. COX- 2 selektif inhibisyon santral sensitizasyon, değişmiş nöronal iletim ve hücre ölümünü  de minimalize edebilir.

Dorsal kök ganglialarda PG reseptörlerinin bulunduğu ve (Bley ve ark. 1998, Matsumara ve ark. 1995 ) intratekal PG uygulamasının  ağrıya bağlı davranışsal yanıta neden olduğu belirtilmiştir (Evans ve ark.2000, Minami ve ark. 1994).

İmmunoreaktif çalışmalarda spinal kord yüzeyel dorsal boynuzlarda  COX-2’ lerin varlığı (Willingale ve ark. 1997, Beiche ve ark. 1998) ve sıçanlarda  periferik yaralanmada dorsal kök nöronlarında COX-2 indüksiyonun olduğu gösterilmiştir (Zhao ve ark. 2000, Beiche ve ark.1996).  Ek olarak   sıçanlarda intratekal COX-2 inhibisyonunun termal yaralanmaya bağlı hiperaljezik yanıtı azalttığı bildirilmiştir (Pitcher ve Henry 1999). 

Sıçan beyninde elektrokonvülzif  nöbetler COX-2 mRNA’yı indüklemektedir, bu etkinin N- metil D aspartat (NMDA)  bağımlı olduğu düşünülmektedir, çünkü glutamat antagonisti olan MK-801 ile bu yanıtta azalma saptanmıştır. COX-2 ayrıca eksitatör nöronların dendiritlerinde glutamatla birlikte kolakalizedir. Buna ek olarak, NMDA reseptör aktivasyonu  prostanoid sentezinde artışla sonuçlanmaktadır ( Lerea ve ark. 1997). 

Akut ağrının persepsiyonu ve santral sensitizasyonda  NMDA reseptörlerinin aktivasyonu çok önemlidir, potansiyel olarak kronik ağrı ile sonuçlanabilir. Nöronal depolarizasyon,  çoğu sensoryal sinirlerde bulunmakta olan eksitatör aminoasitlerden glutamat ve aspartat ile iletilmektedir. Etkileri başlangıçta α amino3 hidroksi-5 metil izosazolepropionik asit (ampa) ve kainat kanallarıyla gerçekleşir ( Seeberg  1993).   Bu NMDA reseptörlerini aktive eder, sonuçta uzun süreli parsiyel depolarizasyon oluşur.  Spinal NMDA aktivasyonu akut mekanik nosisepsiyona (COX-2 enzim aktivasyonu) ve hiperaljeziye  ( COX-2’nin artışı sonucu periferik inflamasyona bağlı)   neden olmaktadır.  

COX-2’i inhibe eden ilaçlar ( selektif COX-2 inhibitörleri; koksib’ler) 

Son zamanlarda spesifik olarak COX-2’i bloke eden NSAİİ’lar postoperatif ağrının tedavisinde yer almaktadır (Gilron ve ark.2003, Gajraj 2003, McCrory ve Lihdahl  2002, Katz  2002, Barden ve ark. 2002).  Koksibler major olarak artrit  tedavisinde rol alırlar. Artrit tedavisinin aksine  postoperatif analjezi genellikle daha kısa sürelidir (<4 hafta).  Bununla birlikte postoperatif  ağrıda kullanılırken cerrahiye bağlı spesifik durumlar  ve problemlerin  ( kan kaybı, sıvı şifti, enfeksiyon ve tromboz riski, anestetik, analjezik, antikogülan ve antibiyotik kullanımı) gözönüne alınması gerekir.   

Koksibler arasında selekoksib, rofekoksib, valdekoksib, etirokoksib  ve parekoksib sayılabilir (Gajraj 2003). Selekoksib 1998, rofekoksib 1999, valdekoksib 2001 yılında FDA onayı almıştır. Valdekoksibin propilacı olan enjektabl form henüz FDA tarafından onaylanmamıştır.  Bazı Avrupa ülkelerinde etirokoksib de bulunmaktadır.   Bunlara ek olarak İngiltere’de ve bazı   Avrupa ülkelerinde valdekoksibin proilacı olan parenteral form (im- iv) parekoksib bulunmaktadır. 

İlk başlangıçta COX-2 inhibitörler  dental ağrı modelinde çalışılmıştır (Malmstrom ve ark. 1999, Dionne 1999).  Bu çalışmalarda, COX-2 inhibitörlerin tolere edilebildiği, hızlı etki başlangıcı ( parekoksib 12-13 dk, diğerleri 20-60 dk) ve uzun etki süreleri vb. farmakokinetik avantajlara  (6-24 saat) sahip oldukları ve bu etkinin ilaca ve doza bağımlı olduğu gösterilmiştir.

Spesifik ve nonspesifik NSAİİ’ların  COX2/COX1 ( tam kanda ölçülen)  selektivite oranları;

-İbubrufen     0.2

-İndometasin             0.4

-Meloksikam 2.0

-Etodolak      2.4

-Diklofenak   3.0

-Selekoksib    7.6

-Valdekoksib 30

-Rofekoksib   35

-Etirokoksib   106

Koksib’lerin ilk jenerasyonu olan rofekoksibin in vitro çalışmalarda COX-2 enziminin selektif ve potent inhibitörü olduğu gösterilmiştir. 25 mg dozda volüm distrübisyonu 86 L’dir.  Rofekoksibin oral biyoyararlanımı % 93 üzerindedir. Oral alımdan 2-3 saat kadar sonra maksimum plazma seviyesine ulaşır. Yüksek oranda proteinlere bağlanır (%87),  yarılanma ömrü 17 saattir. Karaciğerde başlangıçta  esas olarak sitozolik redüksiyonla metabolize olur. Metabolizmasında sitokrom P450 minör rol oynar. Cis-dihidro ve trans – dihidro derivelerine çevrilir, ardından glukuronidasyona uğrar.  < %1 idrarla değişmeden atılır.

Selekoksib bir sulfonamiddir, doku içerisine yoğun distrübiye olur (Volüm distrübisyonu 200 mg için 400 L’dir). Yarılanma ömrü 11 saattir.

COX-2 inhibitörler hakkında yanıt aranması gereken noktalar vardır. Bunlar;

-Preemptif analjezik etkileri  gösterilmiş midir?

-Nonselektif NSAİİ’lara oranla klinik olarak daha az  kanama ve riskli olgularda COX-2 inhibitörler gastrointestinal toksisiteye  yol açarlar mı?( gastrik ülserli olgular)

-İnsanlarda postoperatif kemik iyileşmesini COX-2 inhibitörler etkiler mi?

-COX-2 inhibitörlerin perioperatif kullanımı kardiyovasküler toksisiteye neden olur mu?  (Hipertansiyon, serebrovasküler aksedan, miyokard enfarktüsü)

-COX-2 inhibitörler klasik NSAİİ’lardan daha az maliyete mi sahiptir?

Tablo -1. COX- 2 inhibitörlerin karşılaştırması 

Akut postoperatif ağrı ve koksibler

Rofekoksibin dental, ortopedik abdominal cerrahi ve günübirlik olgularda ağrı tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir (Malmstrom ve ark. 1999, Dionne 1999, Morrison ve ark. 1999, Reuben ve Connelly 2000,  Reuben ve ark. 2002,  Shen ve ark. 2001). Birçok çalışmada rofekoksibin plaseboya üstün olduğu belirtilmesine karşın  prostatektomilerde  ağrının giderilmesinde ve opioid tüketimi üzerine etkisinin olmadığı bildirilmiştir (Huang ve ark. 2001).  Analjezik etkinlik için nonspesifik ajanların uygulanmasında cerrahinin tipi önem taşır,  bu özellik COX-2 inhibitörleri için de geçerli olabilir.

Rofekoksib 7.5, 12.5, 25,50, 100 ve 200 mg dozlarında oral uygulanmış ve 50 mg uygulanan dozun 7.5, 12,5, 25 mg’dan daha etkili olduğu belirtilmiştir (Morrison ve ark. 2000).   Rofekoksib 100 ve 200 mg dozlarda uygulandığında 50 mg ile aralarında bir fark bulunmadığı ve  analjezik dozun 50 mg olması gerektiği vurgulanmıştır (Reicin ve ark. 2001). Bu dozda uygulanan rofekoksib, naproksen ve ibubrufene benzer analjezik etkinlik göstermekte olup, mukozal hasar, perforasyon, ülser ve gastrointestinal sistem kanaması vb. bulgularla seyreden  GİS toksisitesine daha az neden olmaktadır.  Rofekoksib dental cerrahide ibubrufen ile karşılaştırılmış, analjezinin başlangıcı ve, pik seviyeye ulaşma açısından ibubrufene benzemekle birlikte etki süresinin çok daha uzun olduğu gözlenmiştir (Morrison ve ark. 1999).  

Optimal dozun ne zaman uygulanacağı konusunda tam  bir fikir birliği yoktur, ancak literatürde genellikle operasyondan 1 saat kadar önce uygulanmaktadır.    

Çeşitli çalışmalarda klasik NSAİİ’lara benzer olarak  koksiblerin de opioid koruyucu etkiye sahip oldukları ve opioidlere bağlı yan etkilerin görülme sıklığını azalttığı belirtilmektedir (Reuben ve Connelly 2000, Camu ve ark. 2002).   Bu ajanların opioid koruyucu etkisi %20-70 arasındadır.

Ortopedik cerrahide COX-2 inhibitörleri

Rofekoksib preemptif amaçla uygulandığında olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Preoperatif 50 mg verilen (operasyondan 1 saat önce) rofekoksibin postoperatif dönemden 15 dk önce aynı dozda verilen rofekoksib uygulamasına oranla daha etkili olduğu bildirilmiştir (Reuben ve ark. 2002).  

Reuben ve ark. (Reuben ve Connelly 2000) lokal anestezi altında artroskopik diz cerrahisinde,  operasyondan 1 saat önce ve  operasyon sonrası uygulanan 50 mg rofekoksibi plasebo ile karşılaştırmışlardır.  Cerrahi öncesi rofekoksib uygulanan grupta, plasebo ve operasyon sonrası rofekoksib uygulanan gruba göre postoperatif analjezi süresi daha uzun saptanmış, 24 saatte daha az opioid gereksinimi olmuş ve hareket ile ağrı skorları daha düşük saptanmıştır. Bu sonuçlar, COX-2’lerin preemptif analjezik etkilerinin olduğunu desteklemektedir.  

Total diz protezinde,  operasyondan 24 saat ve 2 saat önce rofekoksib uygulanarak postoperatif 14 gün süresince 25 mg dozda devam edilmiştir.  Anestezi kombine epidural-spinal teknikle sürdürülmüş, postoperatif analjezi epidural Hasta Kontrollü Analjezi’de (HKA) bupivakain-fentanil kombinasyonu ile sağlanmıştır. Ağrı düzeyi Vizüel Analog Skala (VAS)  ve global postoperatif ağrı skoru  (pps) (0= ağrı yok; 1=hareketle ağrı; 2= orta derecede ağrı 3= ciddi ağrı) ile değerlendirilmiştir. Rofekoksib grubunda plaseboya oranla daha düşük skorlar elde edilmiş, perioperatif uygulanan rofekoksibin epidural ilaç tüketimini azalttığı  gösterilmiştir (Buvanendran ve ark. 2002). 

Reicin ve ark. ları (Reicin ve ark. 2001), major ortopedik cerrahide operasyon 1 saat önce verilen rofekoksib (50 mg), naproksen sodyum (550 mg) ve plasebonun ağrı üzerine etkilerini araştırmışlardır. Postoperatif 2 - 5. günlerde plasebo ve naproksen grubuna plasebo, rofekoksib grubuna ise 25 veya 50 mg rofekoksib uygulanmıştır. Rofekoksib ile naproksen sodyuma benzer analjezi sağlanmış, rofekoksibin plasebodan üstün olduğu  kabul edilmiştir. 50 mg rofekoksib uygulanan olgularda daha az morfin ihtiyacı gözlenmiştir.

Kalça artroplastisinde plasebo ile  2x20 mg ve 2x40 mg valdekoksib uygulanarak morfin tüketimi araştırılmış, valdekoksib uygulanan olgularda postoperatif morfin tüketiminin  daha az olduğu (%40) bildirilmiştir (Camu ve ark. 2002). 

Günübirlik ortopedik cerrahide cerrahinin bitiminde selekoksib  (200 mg)  hidrokodon (10 mg)+ parasetamol (1000 mg) ve plasebonun etkinliği karşılaştırılmıştır. Ağrı ilk dozun uygulanmasından 8 saat sonra değerlendirilmiştir. 5 gün süresince selekoksib grubuna gerektiğinde günde 3 kez 200 mg selekoksib, diğer gruba ise hidrokodon (10 mg) + parasetamol (1000 mg)  verilmiştir.  Postoperatif ilk 8 saat süresince olgularda orta dereceden ciddi ağrıya kadar değişen ağrı  gözlenmiştir. 5 günlük dönemde selekoksib uygulananlarda daha üstün analjezi sağlandığı not edilmiştir (Gimbel ve ark. 2001). 

Preoperatif uygulanan rofekoksibin ektremitenin hareket açısını artırdığı da belirtilmiştir.   Diz artroplastisinde perioperatif uygulanan rofekoksibin epidural ilaç tüketimini azaltmasının yanısıra opere edilen dizde aktif fleksiyon sırasındaki hareket açısını arttırdığı da  gösterilmiştir (Buvanendran  ve ark. 2003).          

Abdominal ve jinekolojik cerrahide COX-2 inhibitörleri

Abdominal cerrahide, operasyondan 1 saat önce 25 ve 50 mg rofekoksib verilen olgularda  postoperatif dönemde I.V-HKA’de  morfin uygulanmıştır. Dinlenme ve efor harcama sırasındaki VAS düzeyleri ile kullanılan morfin miktarı kaydedilmiştir.  Efora bağlı ağrı skoru 12 saatlik intervalde plaseboya oranla düşük olduğu saptanmış, rofekoksib grubunda derlenme odasında morfin ihtiyacı daha az olmuştur.  I.V-HKA morfin sülfat kullanımı plaseboya göre 50 mg rofekoksib uygulanan grupta 12. saatte % 44  (13.2 -. 23.7 mg), 24. saatte ise  % 47 (24.6 - 46.8 mg) oranında azalmıştır. Cerrahi sonrası 1. dakikadaki zorlu ekspiryum volümü (FEV1) ve vital kapasite (VC) ,  12. ve 24. saatlerde spirometri ile ölçülmüş, rofekoksib verilen olgularda bu ölçümler daha az ağrının  olduğunu desteklemiştir ( Shen ve ark. 2001). 

Benzer olarak, Sinatra ve ark. ( Sinatra ve ark. 2004) çift kör randomize plasebo kontrollü çalışmalarında alt abdominal cerrahide rofekoksibin  morfin tüketimi ve ağrıya bağlı solunum eforu üzerine etkisini değerlendirmişlerdir. Efora bağlı gelişen ağrı ile pulmoner fonksiyonun  korelasyon gösterdiğini,  ağrı düzeyi azaldıkça pulmoner fonksiyonun iyileştiğini  vurgulamışlardır. Bu çalışmada morfin tüketimi derlenme odasında rofekoksib uygulamasından etkilenmemekle birlikte 25 mg rofekoksib uygulananlarda 12 saatte  % 42, 24. saatte   % 59,  50 mg rofekoksib uygulananlarda  12. saatte  % 44, 24. saatte   % 60 oranında azalmıştır.

Jinekolojik cerrahide  plasebo, rofekokoksib ve naproksen sodyumun postoperatif analjezi ve morfin tüketimi üzerine etkileri araştırılmış, plasebo grubunda rofekoksib ve naproksen uygulamasına göre morfin tüketiminin daha fazla olduğu belirtilmiştir (Çelik ve ark.2003 ).   

Parenteral COX-2 inhibitörü olan parekoksibin jinekolojik cerrahide intravenöz ketorolak kadar etkili olmasının yanısıra 4 mg morfine üstün olduğu gösterilmiştir (Barton ve ark.. 2002).

Diğer cerrahi uygulamalar ve COX-2 inhibitörleri

Spinal füzyon cerrahisinde postoperatif ağrı tedavisinde selekoksib ve rofekoksibin  plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, postoperatif dönemde ağrı skorları ölçülmüş ve 24 saatteki I.V-HKA yöntemindeki total morfin tüketimi araştırılmıştır. Total morfin dozu rofekoksib grubunda plasebo grubuna oranla daha düşük saptanmıştır ( 71 ± 7 ile 117 ± 13 mg) . Postoperatif 8. ve 16.saatlerde verbal analog ağrı skalası  rofekoksib grubunda plasebo grubundan, 12 ve 16. saatlerde ise selekoksib grubundan daha düşük gözlenmiştir. İlk 4 saatte analjezik etkinlik selekoksib ve rofekoksib uygulanan olgularda benzer olmasına karşın rofekoksib grubunda daha uzun süreli analjezi bildirilmiştir (Reuben ve ark.  2000).

Lumbar disk cerrahisinde rofekoksib (50 mg) operasyondan önceki gece  ve genel anesteziden 30 dk önce verilerek plasebo ile karşılaştırılmıştır. Erken postoperatif dönemde derlenme odasında rofekoksib grubunda  daha az morfin ihtiyacı olmuş (% 36 azalma) ve daha düşük ağrı skorları elde edilmiştir (Bekker ve ark. 2002).

Klasik NSAİİ ile parasetamol arasında sinerjizm bulunmaktadır. Otorinolaringolojik cerrahide  plasebo, 2 gr parasetamol, 200 mg selekoksib ve 2 gr parasetamol+200 mg selekoksib verilerek olgular 4 gruba ayrılmıştır. Bu çalışmada yalnızca kombine grubun plaseboya üstün olduğu belirtilmiştir (  Issioui ve ark. 2002).  Benzer olarak,  plasebo, rofekoksib 50 mg, parasetamol 2 gr ve rofekoksib 50 mg+parasetamol 2 gr operasyondan 30 dk önce uygulanmış ve aynı dozlar cerrahiyi takiben ertesi sabah tekrarlanmıştır. Rofekoksib ile premedikasyonun plasebo veya parasetamolden daha etkin olduğu vurgulanmıştır. Ayrıca rofekoksib uygulaması fentanil kullanımını %54 oranında azaltmış ve postoperatif derlenmeyi artırmıştır ( Issioui ve ark. 2001).  

Koksib’lerin GİS üzerine etkileri

Prostaglandinler Gİ mukozanın korunmasında ve integrasyonunda rol oynarlar.  Normal Gİ mukozada yalnızca COX-1 vardır, bu nedenle  NSAİİ’ların Gİ toksisitesi geniş oranda COX-1 inhibisyonuna bağlıdır.  Düzenli olarak NSAİİ alan olgularda yapılan endoskopik girişimlerde %15-30 oranında ülser prevalansının olduğu gösterilmiştir (Laine  1996).

Selektif COX-2 inhibitörlerinin  metil veya aminosulfonil gruplarıyla  relatif olarak yüksek  pKA değerleri  ve diğer özellikleriyle daha az gastrointestinal toksisiteye neden olduğu kabul edilir (Rainsford 1999). Rofekoksib grubunun çalışmalarında (VİGOR; Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)   bu yan etkilerin % 54 oranında azaldığı  saptanmıştır (Bombardier ve ark. 2000). Selekoksible yapılan 1149 hastalık bir seride, endoskopik olarak ülser insidansının günde iki kez 100 mg uygulanan olgularda % 6, 200 mg uygulanan olgularda % 4 ve 400 mg verilen olgularda % 6 olduğu saptanmıştır.  Buna karşın naproksen (2x500 mg) uygulanan olgularda plasebo (%4) ve selekoksibe oranla daha yüksek ülser insidansı (% 26) bildirilmiştir (Simon ve ark. 1999).

Koksib’lerin hematolojik etkileri

Nonselektif  NSAİİ’ların perioperatif dönemde platelet agregasyonu üzerine olan  yan etkileri iyi tanımlanmıştır. Platelet agregasyonu ve hemostaz  plateletlerin PGH2’den tromboksan A2’e dönüşümü ile olur.  Plateletler COX-2 içermezler, platelet içerisindeki tromboksan A-2’nin sentezi COX-1’lerle olur. NSAİİ ile COX-1’n nonspesifik inhibisyonu ve TXA-2 formasyonunun blokajı sonucu platelet agregasyonu azalır (Schafer 1999).   Perioperatif dönemde nonselektif NSAİİ kullanılan olgularda  kalça artroplastisi sırasında kanama 1-2 kat daha yüksektir (Robinson ve ark. 1993).  Diğer spesifik yan etkiler gastrik ülserde artma ve yara yerinde hematom olarak sayılabilir. Bu nedenle, ilerlemiş yaş, daha önceden var olan platelet disfonksiyonu ve  koagülasyon bozukluğu olan olgularda, tromboembolik olaylarda, major jinekolojik ve kardiyak cerrahide risk yüksektir.  

COX-2 inhibitörleri teropatik dozlarda  platelet fonksiyonlarını etkilemezler. Rofekoksibin platelet agregasyonunu veya platelet derive tromboksan sentezini etkilemediği veya minimal etkilediği bildirilmiştir (Kharash 2004, Weir ve ark 2003, Joshi  ve ark. 2003, Leese ve ark.2003). Rofekoksib 1000 mg/gün dozlarında bile platelet agregasyonunu ve kanama zamanını etkilememektedir ( Ehrich ve ark. 1999, Depre ve ark. 2000). İbubrufen kullanıldığında ortaya çıkan aspirinin antiplatelet etkisi, rofekoksib uygulandığında gözlenmez (Greenberg ve ark. 2000). Perioperatif uygulanan rofekoksib ile spinal füzyon ve total kalça artroplastisinde kanama miktarının artmadığı bildirilmiştir   ( Reuben ve Connelly 2000, Reuben ve ark. 2002). Benzer olarak, preoperatif 25 ve 50 mg rofekoksib uygulamasıyla kan kaybının benzer olduğu not edilmiştir (Shen Q ve ark. 2001). 

Koksib’lerin kardiyo-renal etkileri

NSAİİ’lar uzun süreli kullanımlarda kan basıncında yükselmeye ve periferik ödeme yol açmaktadır. Klasik NSAİİ’ lar hipertansiyon ve ödeme yol açarlar, riskli olgularda nefrotoksiktirler (Gajraj  2003, Fitzgerald  2002).  ACE inhibitörleri ve beta blokerler vazodilatatör PG’leri stimüler ederler, oysa ki klasik NSAİİ’lar PG üretimini bloke ederler ve belki de kan basıncının kontrolünü bozarlar.  Vazodilatör PG olan prostosiklinin renal sentezi COX-1 ve COX-2’nin kontrolündedir. COX-2’ler su ve sodyum homeostazisinde rol alırken, COX-1’ler  GFH’nın kontrolünde major rol oynamaktadır. NSAİİ’lar  ile  COX-1 ve COX-2’nin inhibisyonu renal kan akımını ve filtrasyonu azaltarak renal fonksiyonda azalmaya neden olur, sıvı ve sodyum retansiyonu gözlenir.

Sağlıklı gönüllülerde (65-85 yaş arası) yapılan bir çalışmada, artan dozlarda selekoksib (5 gün  süresince 2 x 200 mg /gün,  sonraki 5 gün için 2 x 400 mg /gün) ve naproksen (2 x 500 mg) karşılaştırılmıştır.  Selekoksib ile  glomerüler filtrasyon hızı (GFH) etkilenmemiştir, ancak naproksenle  azalmıştır.  Selekoksib ve naproksenin her ikisi de  PGE2 ‘nin renal üretiminde ve üriner  sodyumda  azalmaya neden olmuştur. Bu nedenle, ciddi  veya daha önceden var olan renal hastalık durumunda  COX-2 inhibitörler diğer NSAİİ’lar gibi yakın monitörize edilerek  kullanılmalıdır.

Günlük ortalama 25.23 mg dozda kullanılan rofekoksibin (90 gün süreli) kan basıncında artışa yol açtığı,  bu etkinin daha çok 65 yaş ve üzerinde görüldüğü bildirilmiştir (Cho ve ark. 2003).  Antihipertansif tedavi alan  65 yaş ve üzerindeki olgularda 6 hafta süren bir çalışmada, tek doz selekoksib (200 mg) ve rofekoksib (25 mg)  karşılaştırılmış,  rofekoksib uygulanan grupta sistolik kan basıncında daha fazla artış gözlenmiştir (%17- %11).  Whelton ve ark. da (Whelton ve ark. 2002) sistemik hipertansiyonu bulunan yaşlı olgularda rofekoksib grubunda selekoksib grubuna göre daha yüksek oranda sistolik arter basıncında artış bildirmişlerdir (%14- %6.9). Rofekoksib uygulaması ile öyküsünde ACE inhibitörü ve beta bloker kullanan olgularda sistolik arter basıncını daha fazla artmasına karşın kalsiyum antagonistleri veya diüretik kullanan uygulanan  olgularda selekoksib ve rofekoksibin her ikisiyle de kan basıncında anlamlı artışlar saptanmamıştır. Yeni başlayan veya ilerleyici ödem tablosu rofekoksib grubunda daha fazla gözlenmiştir (%7.7- % 4.7). Rofekoksibin  25 mg’ı aşan dozlarda kullanımında konjestif kalp yetmezliği  insidansında da artış bildirilmiştir (Ray ve ark.  2002).

Koksib’lerin kısa süreli uygulamalarında kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri tam olarak bilinmemektedir.  Son zamanlarda COX-2 inhibitörlerle kardiyovasküler riskin arttığı   belirtilmektedir (Mukherjee ve ark. 2001 ). Bir çalışmada miyokardiyal enfarktüs  riski naproksen ile % 0.1, rofekoksib ile  % 0.4 olarak bildirilmiştir (FitzGerald 2002). Selekoksib ciddi tromboembolik olaylara yol açmıyor görünmektedir. Bunun yanısıra, kısa ve uzun süreli selekoksib uygulaması ile oluşan COX-2 inhibisyonunun hipertansiyonlu olgularda endotelyal disfonksiyonu düzelttiğine dair çalışmalar bulunmaktadır (Widlansky ve ark. 2003). Ancak yine de COX- 2 inhibitörlerin kardiyovasküler etkilerinin belirlenebilmesi için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır.

COX-2’lerin kemik ve yara iyileşmesi üzerine etkileri

Klasik NSAİİ’lar kemik onarımı sırasında osteogenezisi etkilemektedir (Ho ve ark.1995). Klinik ve deneysel çalışmaların her ikisinde de NSAİİ’ların kemik iyileşmesini bozduğu kanıtlanmıştır.  Cerrahiden sonra 3 aydan daha fazla NSAİİ kullanan olgularda kontrole göre daha az füzyon oranı bildirilmiştir (% 44 - % 37) Dimar ve ark.  (Dimar ve ark.1996). cerrahiyi takiben 12 hafta süresince kontrol grubunda % 45 olan füzyon oranının indometasin verilen olgularda  %10 olduğunu vurgulamışlardır. Glassman ve ark. (Glassman ve ark. 1998) ise,  NSAİİ’lar kısa süreli uygulansa dahi spinal füzyonun etkilenebileceğini bildirmiştir.

COX-2 inhibitörler kemik iyileşmesinde klasik NSAİİ’lar kadar zararlı etkiye sahip görünmemektedir. Spinal füzyon uygulanan tavşan modelinde  koksiblerin kemik iyileşmesine izin verdiği ve bu olgularda diğer analjeziklere alternatif olabileceği bildirilmiştir (Long ve ark. 2002). Sıçanlarda da inflamasyon bulunan kemik hastalıklarında selektif COX-2 inhibisyonunun kemik kaybını önlediği veya azalttığı not edilmiştir (Zhang ve ark.2001).

Sulfonamid allerjisi

Selekoksib ve valdekoksib yapısında  nonarilamin grubu taşıyan ilaçlar  veya  sülfonamidlere allerjisi olan olgularda kullanılmamalıdır (Gajraj 2003).

İlaç etkileşimleri

Bazı olgularda NSAİİ’lar, ACE inhibitörleri veya natriüretik etkisi olan furosemid ve tiazidlerin etkilerini azaltabilirler.  Flukanazol,  selekoksib ve valdekoksibin plazma düzeyini artırabilir.  Aspirin ve koksiblerin birlikte uygulanması ise gastrik ülserasyon riskini artırabilir. Romatoid artrit tedavisi gören olgularda rofekoksib (75 mg/gün ) methotrexate plazma seviyesini artırırken  12.5-50 mg dozlarında bu ilacın plazma seviyesini etkilemez (Schwartz ve ark.2001).  COX-2 inhibitörler serum warfarin seviyesini artırabilirler.  COX-2 inhibitör tedavisine başlamanın ardından birkaç ay sonra potansiyel etkilerin görülebileceği  ve INR’de yükselme oluşabileceği dikkate alınmalıdır.

Sonuç

Postoperatif ağrı halen yeterince tedavi edilemeyen ciddi bir problem olmaya devam etmektedir. Son zamanlarda klasik NSAİİ’ların aksine, yan etkileri minimal olan COX-2 spesifik inhibitörlerin postoperatif ağrı tedavisinde kullanımları  ve etkinlikleri ile ilgili bilgiler sunulmaktadır. Bu çalışmalarda COX-2 spesifik inhibitörlerin postoperatif ağrı tedavisinde halen kullanılan analjeziklere alternatif veya adjuvan olarak kullanılabileceği  bildirilmektedir. Bununla birlikte bu ajanların analjezik etkilerinde rol oynayan  mekanizmalar ve faydaları hakkında daha fazla bilgiye gereksinim vardır.

KAYNAKLAR

Ancian P, Lambeau G, Mattei MG, Lazdunski M.: The human 180-kDa receptor for secretory phospholipases A2. Molecular cloning, identification of a secreted soluble form, expression, and chromosomal localization. J Biol Chem. 1995;270:8963-70.

Barden J, Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA.: Single- dose rofecoxib for acute postoperative pain in adults: a quantitative systematic review. BMC Anesthesiology 2002; 2: 4 (1-6).  

Barton SF, Langeland FF, Snabes MC, LeComte D, Kuss ME, Dhadda SS, Hubbard RC.: Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain following gynecologic laparotomy surgery. Anesthesiology. 2002; 97 : 306-14.

Beiche F, Brune K, Geisslinger G, Goppelt-Struebe M.: Expression of cyclooxygenase isoforms in the rat spinal cord and their regulation during adjuvant-induced arthritis. Inflamm Res. 1998; 47: 482-7.

Beiche F, Scheuerer S, Brune K, Geisslinger G, Goppelt-Struebe M.: Up-regulation of cyclooxygenase-2 mRNA in the rat spinal cord following peripheral inflammation. FEBS Lett. 1996; 390: 165-9. 

Bekker A, Cooper PR, Frempong-Boadu A, Babu R, Errico T, Lebovits A.: Evaluation of preoperative administration of the cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib for the treatment of postoperative pain after lumbar disc surgery. Neurosurgery. 2002; 50: 1053-7.

Bley KR, Hunter JC, Eglen RM, Smith JA.:  The role of IP prostanoid receptors in inflammatory pain. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19:141-7.

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group.: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000 ; 343:1520-8.

Buvanendran A, ElmoftyD,  Lubenow TJ,  Kroin JS,  Tuman KJ.: Perioperative administration of selective cyclooxygenase-2 (COX-2) ınhibitor reduces postoperative epidural drug consumption after total knee arthroplasty (TKA). ASA 2002; 96: A943 (abstract).

Buvanendran A, Elmofty D,  Moric M,  Kroin JS,  Tuman KJ.: Rofecoxib reduces postoperative opioid consumption and improves range of motion after total knee arthroplasty (TKA) ASA 2003; A-1116 (abstract).

Camu F, Beecher T, Recker DP, Verburg KM.: Valdecoxib, a COX-2-specific inhibitor, is an efficacious, opioid-sparing analgesic in patients undergoing hip arthroplasty. Am J Ther. 2002; 9: 43-51.

Celik JB, Tuncer S, Reisli R, Sarkilar G, Celik C, Akyurek C.: A comparative study of the effect of rofecoxib (a COX 2 inhibitor) and naproxen sodium on analgesic requirements after abdominal hysterectomy. Arch Gynecol Obstet. 2003 ; 268: 297-300.

Cho J, Cooke CE, Proveaux W.: Retrospective Review of the Effect of COX-2 Inhibitors on Blood Pressure Change American Journal of Therapeutics 2003; 10: 311–317. 

Depre  M, Ehrich E, Van Hecken A, De Lepeleire I, Dallob A, Wong P, Porras A, Gertz BJ, De Schepper PJ.: Pharmacokinetics, COX-2 specifity, and tolerability of supratheraupethic  doses of rofecoxib in humans. Eur J Pharmacol 2000; 56: 167-174.   

Dimar JR, 2nd, Ante WA, Zhang YP, Glassman SD.: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on posterior spinal fusions in the rat. Spine 1996;  21:1870-6.

Dionne R.: COX-2 inhibitors: better than ibubrufen for dental pain? Compend Contin Educ Dent 1999; 20: 518-20.

Ehrich EW, Schnitzer TJ, McIlwain H, Levy R, Wolfe F, Weisman M, Zeng Q, Morrison B, Bolognese J, Seidenberg B, Gertz BJ.: Effect of specific COX-2 inhibition in osteoarthritis of the knee: a 6 week double blind, placebo controlled pilot study of rofecoxib. Rofecoxib Osteoarthritis Pilot Study Group. J Rheumatol. 1999 ; 26: 2438-47.

Evans AR, Junger H, Southall MD, Nicol GD, Sorkin LS, Broome JT, Bailey TW, Vasko MR.: Isoprostanes, novel eicosanoids that produce nociception and sensitize rat sensory neurons. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293:912-20.

Filos KS, Lehmann KA.: Current consept and practice in postoperative pain management: need for a change? Eur Surg Res 1999; 31: 997-107. 

FitzGerald GA, Patrono C.: The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Eng J Med 2001; 345: 433-42. 

FitzGerald GA.: Cardiovascular pharmacology of nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. Am J Cardiol. 2002; 89 (6A): 26D-32D.

 Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA.: Human platelet/erythroleukemia cell prostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomal assignment. FASEB J. 1991; 5: 2304-12. 

Gajraj NM.: Cyclooxygenase-2 inhibitors.  Anest Analg 2003; 96: 1720- 38.

Gimbel JS, Brugger A, Zhao W, Verburg KM, Geis GS.: Efficacy and tolerability of celecoxib versus hydrocodone/acetaminophen in the treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery in adults. Clin Ther. 2001; 23(2): 228-41.

Gilron I, Milne B, Hong M.: Cyclooxygenase-2 inhibitors in postoperative pain management: current evidence and future directions. Anesthesiology. 2003,  99:1198-208.

Glassman SD, Rose SM, Dimar JR, Puno RM, Campbell MJ, Johnson JR.:  The effect of postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drug administration on spinal fusion. Spine. 1998;  23: 834-8.

Grass JA.: Assessment of ketorolac as an adjuvant to fentanyl patient-controlled epidural analgesia after radical retropubic prostatectomy. Anesthesiology. 1993; 78: 642-8.

Greenberg HE, Gottesdiener K, Huntington M, Wong P, Larson P, Wildonger L, Gillen L, Dorval E, Waldman SA.:  A new cyclooxygenase-2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low-dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000 ;40: 1509-15.

Hla T, Neilson K.: Human cyclooxygenase-2 cDNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89: 7384-8.

Ho ML, Chang JK, Wang GJ.: Antiinflammatory drug effects on bone repair and remodeling in rabbits. Clin Orthop. 1995 ; 313: 270-8.

Huang JJ, Taguchi A, Hsu H, Andriole GL Jr, Kurz A.: Preoperative oral rofecoxib does not decrease postoperative pain or morphine consumption in patients after radical prostatectomy: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J Clin Anesth. 2001 ;13:94-7.

Issioui T, Klein KW,  White PF, Hu J, Skrivanek GD.:  Analgesic efficacy of rofecoxib alone or in combination with acetominophen in the ambulatory setting ASA 2001; 95: A35 (abstract) . 

Issioui T, Klein KW, White PF, Watcha MF, Coloma M, Skrivanek GD, Jones SB, Thornton KC, Marple BF.: The efficacy of premedication with celecoxib and acetaminophen in preventing pain after otolaryngologic surgery. Anesth Analg. 2002;  94:1188-93.

Joshi W, Connelly NR, Reuben SS, Wolckenhaar M, Thakkar N.: An evaluation of the safety and efficacy of administering rofecoxib for postoperative pain management. Anesth Analg 2003; 97: 35-8.  

Katz WA.: Cyclooxygenase-2-selective inhibitors in the management of acute and perioperative pain. Cleve Clin J Med. 2002; 69 (Suppl) 1:SI65-75.

Kharasch E.: Perioperative COX-2 inhibitors: knowledge and challenges. Anesth Analg. 2004; 98:1-3.

Laine L.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1996; 6: 489-504.

Leese PT, Recker DP, Kent JD.:  The COX-2 selective inhibitor, valdecoxib, does not impair platelet function in the elderly: results of a randomized controlled trial. J Clin Pharmacol 2003; 43: 504-13.

Lerea LS, Carlson NG, Simonato M, Morrow JD, Roberts JL, McNamara JO.: Prostaglandin F2 alpha is required for NMDA receptor-mediated induction of c-fos mRNA in dentate gyrus neurons. Neurosci. 1997 17:117-24. 

Long J, Lewis S, Kuklo T, Zhu Y, Riew KD.: The effect of cyclooxygenase-2 inhibitors on spinal fusion. J Bone Joint Surg Am. 2002 ;84-A:1763-8.

Malmstrom K, Daniels S, Kotey P, Seidenberg BC, Desjardins PJ.: Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo- and active-comparator-controlled clinical trial. Clin Ther. 1999; 21:1653-63.

Matsumura K, Watanabe Y, Onoe H, Watanabe Y.: Prostacyclin receptor in the brain and central terminals of the primary sensory neurons: an autoradiographic study using a stable prostacyclin analogue [3H] iloprost. Neuroscience. 1995; 65: 493-503.

McCrory CR, Lindahl SG.: Cyclooxygenase inhibition for postoperative analgesia. Anesth Analg.2002; 95:169-76.

Minami T, Uda R, Horiguchi S, Ito S, Hyodo M, Hayaishi O.: Allodynia evoked by intrathecal administration of prostaglandin E2 to conscious mice. Pain. 1994 ; 57: 217-23.

Morrison BW, Christensen S, Yuan W, Brown J, Amlani S, Seidenberg B.: Analgesia efficacy cyclooxygenase-2 spesific  inhibitor rofecoxib in post-dental surgery pain: a randomized,controlled trial. Clin Ther 1999; 21: 943-52. 

Morrison BW, Fricke J, Brown J, Yuan W, Kotey P, Mehlisch D.: The optimal analgesic dose of rofecoxib: Overview of six randomized controlled trials. J Am Dent Assoc. 2000; 131:1729-37. 

Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ.:  Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001;  286: 954-9.

Okamoto T, Hino O.:  Expression of cyclooxygenase-1 and -2 mRNA in rat tissues: tissue-specific difference in the expression of the basal level of mRNA. Int J Mol Med. 2000; 6:455-7.

Pitcher GM, Henry  JL.: Mediation and modulation by eicosanoids of responses of spinal dorsal horn neurons to glutamate and substance P receptor agonists: results with indomethacin in the rat in vivo. Neuroscience. 1999; 93: 1109-21.

Rainsford KD.: Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Am J Med. 1999; 107 (6A): 27S-35S.

Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR.: COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet. 2002; 360:1071-3.

Reicin A, Brown J, Jove M, deAndrade JR, Bourne M, Krupa D, Walters D, Seidenberg B.: Efficacy   of single dose and multidose rofecoxib in the treatment of post-orthopedic surgery pain. Am J Orthop 2001; 30: 40-8.

Reuben  SS, Connelly NR.: Postoperative analgesic effect of celecoxib or  rofecoxib after spinal surgery. Anesth Analg 2000; 91: 1221-1225. 

Reuben  SS,  Bhopatkar S, Maciolek H, Joshi W, Sklar J.: The preemptive analgesic effect  of rofecoxib after ambulatory arthroscopic knee surgery. Anesth Analg 2002; 94: 55-59.

Reuben SS, Fingeroth R, Krushell R, Maciolek H.: Evaluation of the safety anf efficacy of the perioperative administration of rofecoxib for total knee arthoplasty. J Arthoplasty 2002;  17: 26-31.    

Robinson CM, Christie J, Malcolm-Smith N.: Nonsteroidal antiinflamatory drugs, perioperative blood loss, and transfusion requirements in elective hip arthoplasty. J Arthoplasty 1993; 8: 607-610. 

Schafer AI.: Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on platelet function and systemic hemostasis. Clin Pharmacol. 1995; 35: 209-19.

Schwartz JI, Agrawal NG, Wong PH, Bachmann KA, Porras AG, Miller JL, Ebel DL, Sack MR, Holmes GB, Redfern JS, Gertz BJ.: Lack of pharmacokinetic interaction between rofecoxib and methotrexate in rheumatoid arthritis patients. J Clin Pharmacol. 2001 ; 41:1120-30.

 Seeberg PH.: The TIPPS/TINS lecture: the molecular biology of the mammalian glutamate receptor changes. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 297- 303. 

Shen Q,  Sinatra R,  Luther M, Halaszynski T.:  Preoperative rofecoxib 25 mg and 50 mg: effects on post-surgical morphine consumption and effort dependent pain. ASA  2001; 95: A-961 (abstract).

Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC, Isakson PC, Verburg KM, Yu SS, Zhao WW, Geis GS.: Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 282:1921-8.

Sinatra RS.: Role of COX-2 Inhibitors in the Evolution of Acute Pain Management.  Journal of Pain and Symptom Management 2002;  24:  No. 1S

Sinatra RS, Shen QJ, Halaszynski T, Luther MA, Shaheen Y.: Preoperative rofecoxib oral suspension as an analgesic adjunt following lower abdominal surgery: effects  on effort-dependent pain and pulmonary function.  Anesth Analg 2004;98: 135-40.

Smith WL.: Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am J Physiol. 1992; 263: F181-91.

Stephens J, Laskin B, Pashos C, Pena B, Wong J.: The burden of acute postoperative pain and the potential role of the COX-2-specific inhibitors. Rheumatology. 2003 ;42 : 40-52.

Weir MR, Sperling RS, Reicin A, Gertz BJ.: Selective COX-2 inhibition and cardiovascular effects: A review of the rofecoxib development program. Am Heart J 2003; 146: 591–604.

Weaver AL.:  Rofecoxib: clinical pharmacology and clinical experience. Clin Ther. 2001; 23: 1323-38.

Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG; SUCCESS-VII Investigators.: Effect of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients ≥ 65 years of age with systemic hypertension and osteoartritis . Am J Cardiol 2002; 90: 959-63.

Widlansky ME,  Price DT, Gokce N, Eberhardt RT, Duffy SJ, Holbrook M, Maxwell C, Palmisano J, Keaney JF Jr, Morrow JD, Vita JA.: Short- and Long-Term COX-2 Inhibition Reverses Endothelial Dysfunction in Patients With Hypertension. Hypertension.2003;42:310-315.

Willingale HL, Gardiner NJ, McLymont N, Giblett S, Grubb BD.: Prostanoids synthesized by cyclo-oxygenase isoforms in rat spinal cord and their contribution to the development of neuronal hyperexcitability. Br J Pharmacol. 1997; 122:1593-604.

Woolf CJ, Chong MS.: Preemtive analgesia: threating postoperative pain by preventing the estabilishment of central sensitization. Anesth Analg 1993; 77: 362- 79.

Zhang X, Morham SG, Langenbach R, Young DA, Xing L, Boyce BF, Puzas EJ, Rosier RN, O'Keefe RJ, Schwarz EM.: Evidence for a direct role of cyclo-oxygenase 2 in implant wear debris-induced osteolysis. J Bone Miner Res. 2001; 16: 660-70.

Zhao Z, Chen SR, Eisenach JC, Busija DW, Pan HL: Spinal cyclooxygenase-2 is involved in development of allodynia after nerve injury in rats. Neuroscience. 2000; 97: 743-8.