Arşiv , 11, 70-91 (2002).

Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ, Prof. Dr. Hasan AKMAN

POSTOPERATİF  BULANTI-KUSMA VE  TEDAVİ YAKLAŞIMLAR

ÖZET

             Genel anestezi ile, cerrahi bir girişim uygulanan olgularda, postoperatif karşılaşılan problemlerden biri olan postoperatif bulantı ve kusma (POBK), genellikle  ilk 2 saatte gözlenmektedir. Günümüzde yeni anestezik teknikler ve antiemetik ajanlar klinik kullanıma girmesine rağmen, postoperatif bulantı ve kusma halen ciddi bir problem olmaya devam etmektedir.

             Postoperatif bulantı ve kusmada birçok faktör rol oynamaktadır. Yaş, cins, eşlik eden diğer hastalıklar, premedikasyon, cerrahi girişim, anestetik ve analjezik ilaçlar, postoperatif ağrı bunlar arasında sayılabilir.

Antiemetiklerin proflaktik olarak rutin kullanımları doğru bir uygulama değildir. Ancak yüksek risk grubuna giren hastalarda antiemetik proflaksi önerilebilir. Beraberinde yeterli hidrasyonun sağlanması ve ağrının ortadan kaldırılması gerekir. POBK’yı önlemede hasta kontrollü anti-emezis, oksijen uygulaması, akupresin yanısıra, antiemetik ajanlardan sedatifler, anksiyolitikler, antimuskarinikler, kortikosteroidler, dopamin D₂ antagonistleri ve serotonin antagonistleri  uygulanabilir. Antiemetik ajan tek başına yetersiz kalırsa, farklı etki mekanizmasına sahip ilaçların kombine uygulanması faydalı olabilir.                                                                          

GİRİŞ

Bulantı, hoş olmayan ve tanımlanması zor bir histir. Kusma ise, çoğu kompleks fizyolojik refleksleri içeren, otonomik sinir sistemi ve çizgili kasların (diyafram ve abdominal kaslar) koordineli aktivasyonu sonucu, gastrik ve hatta intestinal içeriğin atılmasını içerir. Kusmanın ana fonksiyonu  ise, vücuda zararlı veya toksik maddelerin atılmasıdır.

            Genel anestezi ile cerrahi bir girişim uygulanan erişkinlerde, postoperatif karşılaşılan problemlerden biri olan postoperatif bulantı ve kusma, günümüzde yeni anestezik teknikler ve antiemetik ajanlar klinik kullanıma girmesine rağmen, halen ciddi bir problem olmaya devam etmektedir.

Postoperatif bulantı-kusma, şuuru kapalı, laringeal refleksleri yetersiz hastalarda aspirasyona neden olarak morbidite ve mortaliteyi artırabilir. POBK, cerrahi komplikasyonlara da neden olabilir. Bunlar; intraoküler operasyonları takiben vitrenin kaybı, abdominal cerrahilerde yara yerinin açılması, göz, kulak operasyonlarında ve plastik cerrahide flap bölgesinde kanama, intrakranyal problemi olan beyin cerrahisi hastalarında, akut olarak kafa içi basıncında artış (İKB) şeklinde sıralanabilir. Ciddi ve uzun süreli inatçı kusmalar, çocuklarda ve yaşlılarda elektrolit imbalansı ve dehidratasyona neden olabilir. Semptomlar orta derecede olsa bile, kusma, hastanın derlenme odasından gidiş süresini ve  hastanede kalış süresini geciktirerek, hastane giderlerinin artmasına neden olur. Bu özellikle günübirlik vakalarda önem taşımaktadır (1-4).

              Diğer refleksler gibi bulantı ve kusmanın da afferent yolu, bir santral integratörü ve efferent yolları vardır (5-6). Kusma merkezi, medullada olivar nukleus seviyesinde lateral retiküler formasyonun bilateral dorsolateralinde lokalizedir (7).

              Bulantı ve kusmaya yol açan stimulusların değişik afferent (kortikal, visseral, vestibüler ve kemoreseptör triger zon)  yolları vardır (Şekil –1).

a-Kortikal yol

            Emosyonel cevaplar, stres, korku ve depresyon, bulantı-kusma ile sonuçlanabilir. Kan görme, kötü tad, koku da kusmaya neden olabilir. Organik bozukluklardan ağrı, hipotansiyon, migren, vasküler baş ağrısı, hipoksi ve artmış intrakranyal basınç  kortikal yolla bulantı-kusma oluşturur (4).

b-Visseral afferentler 

-Visserlerin traksiyonu,

-İntestinal obstrüksiyon,

-Akut apandisit vb. akut enflamasyonlar,

-Pankreatit ve kolesistite sekonder gelişen non-visserlerin akut enflamasyonu,

-Visseral ağrı,

-Aerofaji gibi fonksiyonal gastrointestinal rahatsızlıklar,

-Gastrik asit, aminofilin ve salisilatlar, misinli antibiyotikler, endotoksinler vb. maddelerle gastrik mukozanın irritasyonu,

-Miyokard enfarktüsü ve konjestif kalp yetmezliği

Yukarıda sayılanların tümünde ana etken, gastrik distansiyona neden olan, gastrik boşalmanın gecikmesidir. Bu olay regürjitasyon ve aspirasyonu kolaylaştırır.

Gastrik boşalmanın gecikmesine yol açan diğer nedenler narkotik analjezikler, intra-abdominal kitleler, artmış intrakranyal basınç, ağrı ve anksiyetedir (4).

            c-Vestibüler yol

            Hareket, otitis media, tümörler, labirint içerisindeki vasküler değişikliklerle gelişen stimuluslar vestibüler sinir yolu ile serebellum ve kemoreseptör triger zona (KTZ) ulaşır (4). 

            d-KTZ'dan afferentler

                   Apomorfin, morfin ve diğer narkotik analjezikler, kardiyak glikozidler, amfetaminler, ergo deriveleri, ve nitrojen mustard gibi ilaçlar direkt olarak KTZ'u uyarırlar. Ayrıca, hipovitaminöz, hipotiroidi, hipoadrenalizm, elektrolit imbalansı, iyonize radyasyon ve üremi KTZ'u veya yakın hipotalamik ve medullar merkezleri etkiler. Gastrointestinal veya santral yolun uyarılması kusma merkezinin aktivasyonuna neden olur. Bu merkez medullada parvosellüler retiküler formasyonda lokalizedir ve area postremaya yakındır (4).

Efferent impluslar 5.,7.9.10. ve 12. kraniyal sinirlerle üst gastrointestinal traktusa ulaşır ve spinal sinirler yoluyla diyafram ve abdominal kaslara ulaşır.

Kusma refleksi, somatik ve otonomik komponentler de içerir. Bunlar arasında salivasyon, deride vazokonsrüksiyon, taşikardi, pupil dilatasyonu, gastrik asit hiposekresyonu, retroperistaltizm ve duodenal spazm sayılabilir (1).

Bulantı ve kusmada 5-HT reseptörlerinin rolü

            Barsakların dilatasyonu veya cerrahi manüplasyonlar sırasındaki stimuluslar, vagal afferentler yoluyla emetik refleksi uyandıran nörotransmitterlerin  (5-HT) salınımına neden olur.  5-HT veya serotonin bitki ve hayvanlarda yoğun oranda bulunur. İnsanlarda da oldukça yüksek konsantrasyonlarda, gastrointestinal mukozadaki enterokromafin hücrelerde ve trombositlerde bulunur. Ağrının provakasyonunda , havayolu, gastrointestinal traktus ve bazı kan damarlarının düz kaslarında kontraksiyon ve relaksasyonunda, kalpte refleks etkide ve trombosit agregasyonunda rol oynarlar (8).  

            5-HT reseptörleri nöronal dokuda santral ve periferik sinir sisteminde bulunmaktadır (9-10). Ayrıca ağrının provakasyonunda  ve bulantı-kusmada rol oynamaktadır. Anestezi ve cerrahiyi takiben gelişen bulantı ve kusmada ise 5-HT'nin rolü, tam olarak açık değildir.

            İnsidans

Daha önceleri %27-82 oranında bildirilen POBK,  anestezi teknikleri ve cerrahi teknikler gelişmesine rağmen, genel anestezi sonrasında ortalama %25-30 oranında gözlenmektedir (3-4). Camu ve ark. insidansın %8-92 arasında olduğunu belirtmektedir. Şiddetli ve inatçı  kusmaların  oranı ise %0.18  dolayındadır (3).   

Predispozan faktörler  

            Yaş

            Çocuklarda ve adelosanlarda yüksek insidansa sahiptir, 20 yaş civarında POBK insidansı azalır. Çocuklardaki kusmada cinsle ilişkili değildir, fakat insidans erişkinlerden iki kat fazladır (1,2,4,11).

            Cins

            Kadınlarda,  erkeklerden 2-4 kat daha fazla görülür. Bellville ve ark.  mensrüel siklusun 1. ve 4. haftasında olan kadınlarda özellikle insidansın yüksek olduğunu not etmiştir ve  bu etkinin artmış gonadotropin seviyesi ile ilişkili olduğu bildirilmektedir(1,2,4,12,13) .

            Alışkanlıklar

           POBK’nın insidansı , obez hastalarda obez olmayanlara göre yüksektir. Muhtemel neden bu kişilerin yağ kompartımanlarından dolayı anestetik ilaçların atılımında yavaşlama ve uzamadır (1,2,4).  

            Kişisel predispozisyon

            POBK’nın insidansı, taşıt tutması  olan veya daha önceki operasyonlarında kusma öyküsü verenlerde 3 kat daha yüksektir (1,2,4) .

            Preanestetik medikasyon

            Premedikasyonda kullanılan ilaçlar POBK'yı etkilerler. Premedikasyonda, opioid ajan verilen hastalarda, bu ajanların uygulanmadığı hastalara göre POBK oranı 3  kat daha yüksektir (2,4,)  Opioid analjezikler premedikasyonda, peroperatif ve postoperatif dönemde kullanılırlar. Bu ajanlardan  morfin ve papaverinin  kuvvetli emetik olduğu bilenen bir gerçektir (2). Minör jinekolojik operasyonlarda morfinin POBK insidansını %22'den %67'e çıkardığı gösterilmiştir(14). Benzer etkiler papaverin ve pethidinle de bildirilmiştir, ancak pethidinde  genelde dozla ilişkilidir (1,13). Alfentanil ve sufentanilin de, özellikle çocuklarda yüksek oranda POBK'ya neden olduğu belirtilmektedir (15-16).

            Tek başına uygulandıklarında parasempatolitikler, düşük oranda bulantı ve kusmaya neden olurlar. Ayrıca atropin veya skopolamin gibi antikolinerjikler narkotiklerle birlikte uygulandığında, narkotiklerin neden oldukları  bulantı ve kusmayı azaltırlar. Benzer olarak barbitüratlar (pentobarbital), antihistaminikler (difenhidramin) ve özellikle fenotiyazinler (klorpromazin, prometazin) ve butirofenonlar (droperidol) bulantı ve kusmayı azaltırlar (4)

            Anestetik işlem

            Bulantı ve kusma, anestezi indüksiyonu ve havayolunun kontrolü sırasında provake edilebilir. Bu nedenle maske ile asiste ventilasyon esnasında, gastrik inflasyondan kaçınılmalı veya  minimalize edilmelidir.  Mide içerisindeki hava ve sıvının gastrik tüp yoluyla dekompresyonu, postoperatif semptomları azaltan basit bir yöntem olabilir (1). Ancak, gastrik aspirasyonun POBK’yı azaltıcı  etkisinin  halen tartışmalı olduğuda bir gerçektir.

            İntravenöz anestetiklerden etomidat, ketamin, propanidid ve methoheksitonun emetik (%14-26),  midazolam ve propofolun daha az emetik etkiye sahip olduğu bildirilmektedir (1,17) . Anestezi sırasında uygulanan ajanları temelde tek başına değerlendirmek güçtür, çünkü genel anestezi sırasında ilaçlar değişik kombinasyonlarda kullanılmaktadırlar. İntravenöz barbitüratlar indüksiyon amacıyla kullanıldıklarında inhalasyon ajanlarından daha az oranda POBK'ya neden olur. Balans anestezide kullanılan opioidlerle, standart anestezi tekniklerinden 2-5 kat daha fazla oranda POBK görülmektedir. İnsidans fentanil, alfentanil ve sufentanil kullanıldığında, pethidinden daha yüksektir. Alfentanilin de, eşit dozlardaki sufentanil ve fentanile oranla daha az POBK'ya neden olduğu bildirilmektedir(18).

            Tüm inhalasyon ajanları, özellikle de nitroz oksit  POBK’ya  neden olmaktadır (19,20). Dietil eter ve siklopropanda da oran daha yüksek olmasına rağmen, halotan ve enfluranda oran  N₂0'dan daha düşüktür. Minör jinekolojik cerrahilerde bulantı, izofluran, enfluran ve halotanda sıra ile %32, %12 ve %8 olarak bildirilmiş, fakat tüm gruplarda kusma insidansı benzer olarak bulunmuştur (21) . Daha sonraki çalışmalar izofluran (% 27-54)  ve  enfluranın (%45-48 ) POBK’ya yol açma potansiyellerinin benzediğini göstermiştir (22).

            Lokal (%9) veya rejyonel anestezide de (spinal anestezide %15-35) POBK  görülebilir (23). Bu yöntemler sırasında hipotansif ataklarla sık karşılaşılır ve  gelişen hipoksi  bulantı kusmayı artırır. Bu durumda oksijen uygulaması ile bulantı ve kusma azaltılabilir. Serebral kan akımının azalması, pregangliyonik sempatik blokajdan dolayı gastrointaestinal peristaltizmin artması, lokal veya rejyonal anestezideki bulantı ve kusmanın nedenleri arasında sayılabilir.  

            Operasyonun tipi

            Operasyonun tipi, direkt olarak POBK’yı etkilemektedir (1,4). Travma, servikal dilatasyon, ve prostoglandin kullanımı, ekstra-oküler oftalmik cerrahi (%37) , burun ve orta kulak  cerrahisi (%38), oral veya baş veya boyun cerrahisi (%21-63) ve intraabdominal cerrahi (%70)de yüksek oranda karşılaşılır (1). Laparoskopik cerrahide abdominal insüflasyon  nedeniyle oran %92' lere yükselmektedir (Bodner).

            Medikal koşullar

            Acil koşullarda uygulanmak zorunda kalınan anestezi  uygulaması ve cerrahi girişimler sırasında kişilerin tok olması veya dolu mide nedeniyle kusma oranı yüksektir. Diyabet, obesite, gebelik, gastro-ösofagiyal reflü, ağrı, anksiyete ve taşıt tutması öyküsü olanlarda sık görülür (1,2,4).

            Diğer faktörler

Anestezi uygulama süresi uzadıkça POBK insidansı da artar (4,5). Postoperatif ağrı, hipotansiyon ve hareket, sıvı alımı, POBK 'yı predispoze edebilir (1,2). Etkin bir ağrı tedavisi, ağrıya bağlı bulantı ve kusmayı %80 oranında azaltır. Erken mobilizasyon, özellikle günübirlik vakalarda POBK'yı artıran nedenlerdendir. Eğer vestibüler sistem opioid kullanımı ile sensitize edilmişse, hızlı mobilizasyon sıklıkla emezise neden olur (2).

            Postoperatif  bulantının değerlendirilmesi

            POBK’nın şiddetinin değerlendirilmesi, subjektif  ve rahatsız edici bir duyu olduğu için oldukça zordur. Bu amaçla Verbal Deskriptif Skala (VDS) ve Vizuel Analog Skala (VAS=0-10 cm)) kullanılabilir. (25-26).Verilen antiemetiğin etkinliğinin değerlendirilebilmesi için VAS 'nın daha kullanılabilir olduğu bildirilmektedir.         

                   VDS                                           VAS

            0= Bulantı yok                          0-1    =  Bulantı yok

            1= Hafif                                   1+/-4 = Hafif

            2= Orta derecede                     4+/-7 =   Orta derecede           

            3= Şiddetli                                7+/-10=  Şiddetli

Tedavi ve önleme

            Genel tedbirler 

            Gastrik boşalmanın geciktiği durumlarda ve  mide dilatasyonunda nazogastrik tüp uygulaması POBK’nın azaltılmasında faydalı olabilir. Özellikle genel anestezi sırasında midenin dilate edilmesinden kaçınılmalıdır. Ağrı, POBK'yı  provake edebileceği için tedavisinin  yapılması gerekir. Hipotansiyon, hiperkarbi ve hipoksi gibi faktörler tedavi edilmelidir ve hastanın hidrasyonu sağlanmalıdır. Sıkı oksijen maskelerinden kaçınılmalıdır, çünkü bu grup hastalarda klostrofobiye yol açabilir. Bu hastalara yavaş ve derin soluması önerilmelidir, bu yaklaşım bulantının sensasyonunu azaltır (2-4).

            Bulantı-kusma spinal veya epidural anestezi uygulamasına  sekonder gelişmişse, 0.5-1 mg atropin, 10-25 mg efedrin (eğer hipotansiyon belirginse), oksijen uygulaması, sedasyon  ve moral desteği ile tedavi edilebilir (4).    

            Akupres        

            Spinal anestezi uygulaması sonrası gelişen bulantı ve kusmanın önlenmesinde, P6 noktasına uygulanan akupress ile operasyon sırasındaki bulantı ve kusma insidansının %53'den %23'e, POBK'nın  ise %66'dan %36'a indiği saptanmıştır (27).  Buna karşılık ürolojik endoskopik cerrahide anestezi indüksiyonundan 30 dakika önce P6 noktalarına yerleştirilen akupres bantlarının POBK'ı azaltmadığı bildirilmiştir ( 28).

            Hasta-kontrollü anti-emezis

            Propofolun subanestetik dozlarda uygulanmasıyla, antiemetik etki geliştiği bilinmektedir, ancak  bu etki halen tartışmalıdır (29-30). Hasta-kontrollü propofol 20 mg ve  propofol 40 mg  dozlarda, plasebo ile karşılaştırılmış ve tedavinin ilk 15. dakikasında bulantı skoru, kusma insidansı ve antiemetik  gereksinimi her iki doz propofol ile plaseboya oranla daha az gözlenmiştir. Sedasyon skorları tüm gruplarda benzer iken, derlenme odasında (PACU) kalma süresi plasebo grubunda daha uzun olarak saptanmıştır. 40 mg grubunda 2 hastada derin sedasyon gözlenmiştir. O nedenle PACU'da gözlenen POBK'da  20 mg propofol önerilmektedir (31).

            Oksijen tedavisi

            Nitroz oksitin postoperatif  bulantı ve kusmaya neden  olduğu kabul edilmektedir. Son zamanlarda inspire edilen oksijen konsantrasyonu artırıldığında, nitroz oksitin bu etkisinin zayıflatıldığı ve yüksek konsantrasyondaki oksijenin antiemetik  olabileceği düşünülmüştür (32). İntraoperatif dönemde %80 oksijen verilen olgularda, %30 oksijen verilenlere kıyasla daha az bulantı ve kusma ile karşılaşıldığı bildirilmiştir (33).

Antiemetik tedavi

POBK'nın primer olarak tedavisi antiemetik ilaçların kullanılması şeklindedir. Antiemetiklerin proflaktik kullanımları tartışmalıdır. Çünkü hastaların ancak %30'u etkilenmektedir, çoğu zaman hafif ve geçicidir. Antiemetikler efektif olamayabilir ve antiemetik ilaçlar uygulandıklarında yan etkileri semptomlardan daha şiddetli olabilir (4). Keats ve ark.  proflaktik antiemetiğin %80-90 hastada gereksiz olduğunu, çünkü hastaların %70'nde gelişmeyeceğini ve ilaç uygulansa bile, %10-20'nde kusma ile karşılaşılacağını bildirmektedirler (34) Bununla birlikte taşıt tutması olan hastalar, intraoküler cerrahi, tonsillektomi, laparoskopik cerrahi gibi POBK'ın sık gözlendiği operasyonlarda ve özellikle kusmanın tehlikeli sonuçlara varabileceği Mallory -Weiss Sendromu ve mediastinit gibi durumlarda faydalı olabilir (4).

            Antiemetikler, bulantı ve kusmanın önlenmesinde premedikasyonda, indüksiyon sırasında veya postoperatif olarak kusmanın tedavisinde uygulanırlar. Proflaksi için uygulanacak ajanın kabul edilebilmesi için etkili ve etki süresinin uzun olması ve kayda değer yan etkilerinin olmaması gerekir.       

            Bu amaçla, antikolinerjikler, antihistaminikler, fenotiyazinler, butirofenonlar, benzamidler kullanılmıştır (1-4,35). Droperidol, metoklopramid ve proklorperazin sıklıkla antiemetik olarak kullanılmışlardır, fakat her zaman POBK'da etkin oldukları gösterilememiştir. Alizapride ve cisaprid’in (periferik etkili gastrokinetik ajan)  droperidole üstünlüğü gösterilememiştir (1,36). Son yıllarda POBK’nın önlenmesinde ve tedavisinde, 5- HT₃ antagonistleri sıklıkla kullanılmaktadır (20).

Sedatifler, antimuskarinikler ve anksiyolitikler

            Transdermal hyosin yaklaşık 2 saat içerisinde etkin olur, bu nedenle akut tedavide kullanılmaz.(37) Antimuskarinik ilaçlar, periferik parasempatolitik blokaj ve gastro-ösofagial bariyer basıncını azaltarak etki gösterir.

            Benzodiazepinlerin direkt antiemetik etkileri yoktur, fakat anksiyetenin kontrolünü sağlarlar. Midazolam  da dahil benzodiazepinlerin kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmada etkili olduğu bildirilmiştir. Postoperatif dönemde standart antiemetik rejimlere (metoklopramid, proklorperazin veya droperidol) dirençli olan kusmalarda 1 mg/saat dozda midazolamın plaseboya göre etkili olduğu belirtilmiştir.  Midazolam verilen hastalarda, kümülatif bulantı skorlarının, emezis epizodlarının daha  düşük olduğu ve antiemetik gereksinimi olmadığı belirtilmiştir. Sedasyon skoru ve oksijen satürasyonu arasında gruplar arasında farklılık saptanmamıştır (38).  

            Dopamin D₂ reseptör antagonistleri

            Fenotiyazinler, butirofenonlar ve metoklopramid POBK’nın tedavisinde orta derecede etkilidirler,  nadiren antiemetik etkilerinden daha uzun sürebilen ekstrapiramidal ve disforik reaksiyonlara neden olabilirler. Bu tür reaksiyonlar daha sıklıkla kadınlarda ve çocuklarda görülür, opioid ajanlar verildiğinde daha az karşılaşılır. Fenotiazinler arasında prometazin oldukça sedatiftir, proklorperazin ve perfenazin kusmayı engeller ancak, ekstrapiramidal semptomlar ve hareketliliğe neden olabilir. Bu ilaçlar öncelikle antidopaminerjik ajanlardır, orta derecede antihistaminerjik ve antikolinerjik aktiviteye sahiptir (35).

           Metoklopramid'in etki mekanizması 5-HT₃ reseptörlerinin antagonizmasından çok, Dopamin D₂ reseptörlerinin antagoze edilmesi şeklindedir. Metoklopramid aşağı ösofagial sfinkter tonüsünü artırır ve gastrik boşalımı kolaylaştırır (1,39).

            Alizaprid antidopaminerjik etkilidir, fakat gastrokinetik etkisi yoktur. Alizapridin antiemetik etkisi doz bağımlıdır ve droperidolden daha az potentttir. 100 mg alizaprid, bulantı kusmayı azaltır ve etki süresi 4 saattir. Postural hipotansiyon, taşikardi ve ekstrapiramidal yan etkilere neden olur(36).

            Butirofenonlar

            Droperidol ve haloperidol iki antiemetik etkili antidopaminerjik nöroleptiktir. Her ikisi de hızla etki eder, fakat etki süreleri farklıdır. (haloperidol 3 saat, droperidol 24 saat). Sedasyon ve ekstrapiramidal reaksiyonlar gibi yan etkiler,    genelde    yüksek   dozlarda   gözlenir. Droperidol, POBK'nın önlenmesi ve tedavisinde düşük dozlarda önerilir ( 1.25mg veya 10-20mg/kg) (1). Son zamanlarda, laparoskopik girişimlerde 10mg/kg ve 20 mg/kg  dozlarda uygulanan droperidol’ün POBK’daki etkinliği araştırılmış ve her iki dozda POBK ve yan etki açısından bir farklılık  saptanmamıştır (40).

             Kortikosteroidler 

Steroidlerin etki mekanizmaları tam açık olmamakla birlikte, POBK'nın tedavisinde kullanılmaktadırlar. Deksametazonun, beyinde 5-HT turnoverini azaltarak metoklopramidin etkisini artırdığı bildirilmiştir (1). Son yıllarda deksametazon tek başına veya diğer antiemetiklerle kombine edilerek değişik cerrahi girişimlerde kullanılmaktadır. Uygulama zamanı tartışmalıdır, ancak anestezi indüksiyonu öncesinde uygulandığında, operasyon sonunda uygulanmasından daha etkin olduğu bildirilmiştir (41). Çalışmalarda yetişkinlerde 8-10 mg, çocuklarda 100-150 mg/kg dozlarda kullanılmaktadır (42). Rejyonal anestezide de granisetron ve  8 mg deksametazon uygulanmış ve daha az POBK gözlenmiştir  (43).

Tonsillektomilerde 5-11 yaş arasında 10 mg, 11 yaşın üzerinde 0.5 mg/kg uygulanan oral prednizolonun da  postoperatif 4-7.günlerde bulantı ve kusmayı azalttığı bildirilmiştir(44).             

Serotonin Antagonistleri

            Önemli yan etkileri olmaksızın, serotonin antogonistlerinin kemoterapi sırasındaki emeziste etkili olduğu 10 yıldan daha uzun  süreden bu yana  bilinmektedir.  Ondansetron, POBK'da kullanılan ilk serotonin antagonistidir. Bu sınıf ilaçlara daha sonra granisetron, tropisetron, dolasetron ve ramosetron ve azasetron eklenmiştir(20).

            Ondansetron

            Ondansetron spesifik ve potent bir 5-HT₃ antagonistidir (8,26). Bu nedenle 5-HT₃ reseptörlerinin neden olduğu bulantı ve kusmayı area postrema, Nukleus Traktus Solitaryus (NTS) ve/veya  intestinal sistemde  bloke eder.

POBK’nın önlenmesinde oral ve intravenöz yol kullanılırken, tedavide intravenöz yol kullanılmaktadır (26). Bununla birlikte, son yıllarda radyoterapi ve kemoterapiye bağlı  emezisde dil üzerine uygulanan oral disintegrated tabletlerin de etkinliği araştırılmaktadır (45). POBK’nın önlenmesinde ondansetronun uygulama zamanı ve dozu halen tartışmalıdır. Yetişkinlerde POBK'yı önlemede, 4-8 mg ondansetronun plaseboya göre etkin olduğu saptanmıştır.  Postoperatif bulantı-kusma, daha önce öyküsünde POBK olanlarda %67.7 iken, olmayanlarda %46.4 oranında gözlenmiştir (46). Radikal mastektomide 4 mg proflaktik ondansetronla ilk 24 saatte  %33.3 oranında POBK bildirilirken, plasebo grubunda bu oranın %81.5 olduğu ve ondansetronun postoperatif ilk 6 saatte etkili olduğu vurgulanmıştır (47).

             Ondansetron diğer standart antiemetik rejimlerle de karşılaştırılmıştır. Laparoskopik kolesistektomilerde 4 mg ondansetron, 1.25 mg droperidol ve 10 mg metoklopramid karşılaştırılmıştır. Ondansetron verilen grupta POBK oranının 1-4. saatler arasında diğer iki gruba göre daha az olduğu gözlenmiştir (48). Çocuklarda da ondansetronun droperidolden daha etkin olduğu bildirilmiştir (49).

            Tropisetron  

            Kadınlarda laparoskopik kolesistektomilerde 5 mg tropisetron ve 1.25 mg droperidol karşılaştırılmış ve bulantı açısından fark olmamasına rağmen, kusma tropisetron grubunda az ( %20- 52) gözlenmiştir. Ortalama sedasyon skoru da droperidol grubunda yüksek saptanmıştır(50). Jinekolojik laparoskopik girişimlerde  5 mg tropisetron ve 4 mg ondansetron uygulandığında, POBK insidansı her iki grupta da plaseboya göre daha az bulunmuştur.  Tropisetron verilenlerde ondansetrona göre postoperatif  8. ve 16. saatler arasında daha az bulantı ile, ilk 8 saatte daha az oranda kusma bildirilmiştir (51).

            Granisetron

            Tonsillektomilerde 40 mg/kg granisetron şurup ile 70 mg/kg perfenazin karşılaştırılmış ve granisetron grubunda %86 hastada bulantı-kusma gözlenmemiştir (52). Yine tonsillektomi ve şaşılık cerrahisinde granisetronun optimal dozu araştırılmış, 20mg/kg ile başka bir antiemetik ajana gereksinim duyulduğu, 40 mg/kg ve 80 mg/kg dozlarda benzer oranda antiemetik etki gösterdiği saptanmıştır (53). Laparoskopik kolesistektomilerde  40 mg/kg granisetron, 20mg/kg droperidol ve 0.2 mg/kg metoklopramid uygulandığında granisetronun droperidol ve metoklopramide üstün olduğu vurgulanmıştır (54). 

            Dolasetron

            Abdominal histerektomilerde, proflaktik oral 100 mg  ve 200 mg dolasetronun POBK’yı engellediği bildirilmiştir (55). İntravenöz tek doz 12.5 mg, 25 mg, 50 mg ve 100 mg dolasetron uygulamalarında emetik atakların gözlenmediği ve antiemetik gereksinimin olmadığı hasta sayısı, sırasıyla %54, %67 ve 50mg- 100 mg için %59 olarak saptanmıştır  (56). Zarate ve ark. otolaringolojik cerrahilerde 4 -8 mg ondansetron ve  12.5 - 25 mg dolasetronu cerrahinin bitiminden 30 dakika önce i.v uygulamışlardır. Uygulanan dozlarda POBK  ve antiemetik gereksinimi açısından bir farklılık saptanmamış, 12.5 mg dolasetronun maliyetinin en az olduğu vurgulanmıştır(57).

            Eberthart ve ark .ekstrakapsüler katarakt cerrahisinde 10 mg/kg droperidol ve 12.5 mg dolasetron tek başına veya kombine olarak uygulamışlardır. Düşük doz droperidol ve dolasetronun antiemetik etkilerinin benzer olduğunu ve kombine uygulamalarının aditif etki yaratmadığını göstermişlerdir(58).

            Ramosetron 

            Ramosetron yeni bir serotonin antagonistidir. Bu gruptaki diğer ilaçlardan, etki süresi ve potansiyeli açısından daha üstündür. Laparoskopik kolesistektomilerde, 3 mg granisetron ve 0.3 mg ramosetron karşılaştırılmış ve her iki ajanın da postoperatif 24 saatte etkilerinin benzer olduğu, 24-48. saatler arasında   ramosetron verilenlerde  POBK’nın daha az oranda (%90 - %63) geliştiği gözlenmiştir (59).

 Jinekolojik cerrahi sonrası 0.3 mg ramosetron ve 2.5 mg granisetron karşılaştırıldığında, ramosetronun granisetrona üstün olduğu bildirilmiştir ve etkin dozun 0.3 mg olduğu vurgulanmıştır (60). Orta kulak cerrahisinde, uzun süreli POBK'nın önlenmesinde ramosetronun granisetrondan daha etkin olduğu bildirilmiştir (61). 

            Azasetron

            Henüz postoperatif bulantı kusmada kullanıldığına dair bir rapor yoktur. Ancak, kemoterapi sırasında etkinliği bildirilmektedir.Cisplatin’e bağlı bulantı ve kusmada tek ajan olarak veya deksametazonla kombine olarak uygulanmış ve kombine uygulamanın daha etkin olduğu bildirilmiştir (62).

            Kombine tedaviler

            Antiemetik tedavide, çeşitli ilaç kombinasyonlarının tek başına uygulamalarına göre, benzer etki gösterdiği veya daha üstün olduğuna dair bilgiler bulunmaktadır. Burada alınan sonuçlar farklı ajanların kombinasyonlarına ve  uygulama dozlarına göre değişiklik göstermektedir.

•  Droperidol-ondansetron kombinasyonu : Diğer kombinasyonlara göre daha sık çalışılmıştır. Riley ve ark.  droperidol-ondansetronun POBK'nın önlenmesinde tek başına droperidole göre emetik epizodlara daha az yol açtığını vurgulamıştır (63). Koivuranta ve ark, emezis öyküsü bulanan kadınlarda düşük doz droperidolü(0.75 mg), ondansetron(8 mg) veya tropisetronla(5 mg) kombine uygulamışlardır. Her iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmamasının yanısıra, ondansetronla cerrahinin erken dönemlerinde daha iyi sonuçlar bildirilmiştir (64). Steinbrook  ve ark., laparoskopik kolesistektomilerde droperidol-ondansetron (0.625 mg+4 mg) ve droperidol-metoklopramid (0.625 mg+10 mg) kombinasyonlarını, perfenazinle (5 mg) karşılaştırmışlar ve her üç uygulamanın etkinliğinin benzer olduğununu belirtmişlerdir(65). Çocuklarda da droperidol 75mg/kg + ondansetron 0.1 mg/kg kombinasyonunun sadece droperidole üstünlüğü olmadığı  bildirilmiştir (66)

•  Droperidol-metoklopramid kombinasyonu: Laparoskopik cerrahide droperidol+metoklopramidin (0.625mg+10 mg), POBK’yı önlemede 4 mg ondansetrona üstün olduğu belirtilmiştir (67).

•  Deksametazon-granisetron kombinasyonu: Deksametazon(5mg) +Granisetron(1mg) uygulamasında emetik epizodların 1.25 mg droperidole göre daha az gözlendiği belirtilmektedir. Kusma insidansının ilk 24 saatte %22 ile %42 olduğu belirtilmektedir (68). Fuji ve ark. deksamatezon (150mg/kg)+granisetron kombinasyonunun (40mg/kg) tek başına deksametazon ve granisetrona göre daha üstün olduğunu ve kombine grupta %98 oranında antiemetiklere  gereksinim olmadığını bildirmişlerdir(69).

•  Droperidol-granisetron kombinasyonu: Orta kulak cerrahisinde 40mg/kg granisetron ve 20 mg/kg droperidol tek başına ve kombine olarak uygulanmış ve kombine tedavide POBK'nın daha az olduğu saptanmıştır (70). Pediatrik vakalarda strabismus cerrahisinde droperidol(50mg/kg) + granisetron(40mg/kg) uygulamasının, tek başına verilmesinden  POBK'yı önlemede daha etkin olduğu bildirilmektedir (71).

• Hasta kontrollü analjezi ve antiemetik kombinasyonu: Postoperatif uygulanan hasta kontrollu analjezi sırasında, kullanılan narkotiklere sekonder gelişen bulantı ve kusmada antiemetiklerin etkinliği araştırılmıştır. Sharma ve ark. morfin +droperidol grubunda sadece morfin uygulanan gruba oranla daha az hastada antiemetik gereksinimi olduğunu bildirmişlerdir (72).  Ng ve ark. tek başına tramadole göre, tramodol-droperidol kombinasyonu ile sedasyon gözlenmeksizin, eşit  oranda analjezik etki ve daha az bulantı - kusma saptamışlardır(73).    

Substans P (Nörokinin-1) antagonistleri

            CP-122,721 yeni bir nörokinin-1 antagonistidir. Operasyondan 60-90 dakika önce uygulanan 200 mg oral CP-122,721 ile ilk 8 saat içerisinde plaseboya göre, daha az oranda POBK gözlenmiştir(%10-%50).  200 mg oral CP-122,721 ile %6 oranında POBK saptanırken, bu oran 4 mg ondansetron uygulananlarda %17, kombine grupta ise %2 oranında gözlenmiştir. Ayrıca hastaların %75'nde bulantı ve kusmasız geçirilen süre ondansetronda 82 dakika., CP-122,721 'de 75 dakika , kombine grupta ise 362 dakika olarak saptanmıştır(74).

            Sonuç

Günümüzde POBK, halen önemli bir problem olmaya devam etmektedir.  POBK’yı önlemede uygulanacak ajanların etkin, iyi tolere edilebilir ve yan etki profilinin düşük olması gerekmektedir. Bu amaçla kombine farklı antiemetik tedavilerin uygulanması (farklı nöroreseptör bölgelerine etki eden ikili veya üçlü kombinasyonlar), daha az oranda bulantı ve kusmaya yol açan anestezi tekniklerinin seçilmesi , yeterli hidrasyonun ve ağrı kontrolünün sağlanması ile POBK ‘nın azaltılabileceği kanısındayız.  

Tablo I- POBK'da sık kullanılan antiemetikler

Sınıf                               Örnek                                Dozaj                       Yan etkiler

Antikolinerjikler             Hyosin/                                        1.5 mg(TD)            Sedasyon, ağız kurulugu                                        Skolpolamin                                                      görme bozukluğu,        

                                                                                                         Hareketsizlik

Antihistaminikler          Cyclizine                          50 mg                                   Sedasyon, hareketsizlik

                                                                                                              Ağız kuruluğu, konfüzyon

Fenitiyazinler                 Proklorperazin                12.5 mg                    Sedasyon, hipotansiyon

                                                                                                              ekstrapiramidal bulgular

Butirofenonlar                Droperidol                       0.25-5 mg                Sedasyon, hipotansiyon

                                                                                                              ekstrapiramidal bulgular

Benzamidler                  Metoklopramid                 10 mg                    Sedasyon,

                                                                                                              ekstrapiramidal bulgular

                                      Alizaprid                           100-200 mg               Sedasyon, kardiyovasküler bozukluk,                                                                                                       Distonik reaksiyonlar

Kortikosteroidler           Deksametazon                 8-10 mg      

Tablo II- Serotonin antagonistleri ve dozajları

5-HT₃  antagonistleri                                                       Dozaj

Ondansetron                                                                  0.1 mg/kg  ( 4-8 mg) 

Granisetron                                                                    40-80 mg/kg  (2.5-3 mg)

Tropisetron                                                                    2-5 mg

Dolasetron                                                                     12.5-25 mg

Ramosetron                                                                   0.3 mg

KAYNAKLAR

1-Camu F, Lauwers MH, Verbessem D. Incidence and aetiology of postoperative nausea and vomiting.Eur J Anaesth 1992(suppl 6): 25-31.

2- Rosen M. Incidence and aetiology of postoperative nausea and vomiting. Zofran Satellite Symposium. Abtract Book 1992. p=24-28 .Netherlans Congress Center,The Hauge.

3-Kovac AL Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs 2000 Feb;59(2):213-43

4-Swenson EJ,Orwin FK. Postoperative  nausea and vomiting. In Orwin FK, Cooperman LH. Complications in Anesthesiology.  Pennsylvania. Lippincott Company.1983 (Chapter 31): 429-436.

5- Bellville JW. Postanesthetic nausea and vomiting. Anesthesiology  1961.22: 773

6- Brown HG. The applied anatomy of vomiting. Br J Anaesth 1963.35: 136.

7- Borison Hl, Wang SC. Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacol Rev 1953; 5: 193-230.

8- Najlor RJ. The role of 5- HT ₃ receptors in the pathophysiology of emezis. Zofran Satellite Symposium. Abtract Book 1992. p=9-14 .Netherlans Congress Center,The Hauge.

9-Killpatrich GJ, Jones BJ, Tyers MB. The distrubition of spesific binding of 5- HT 3  receptor ligand 3.GR65630 in rat brain in using quantitative autoradiology. Neurosci Lett 1988; 94: 156-160.

10- Ireland SJ, Tyers  MB. Pharmological charecterisation  of 5-hydroxytryptamine-induced depolarisation of the rat isolated vagus nerve. Br J Pharmacol 1987;90:229-238.

11- Palozzo MGA,Strunin L,. Anaesthesia and emezis. I: ethiology. Can J Anaesth Soc J.1984;31:178-187

12- Beattie WS, Buckley DN, Forrest JB. The incidence of postoperative nausea and vomiting in women undergoing laparoscopy in influenced by the day of the mensrual cycle. Can J Anaesth 1991; 38:298-302.

13- Belville JW, Bross IDI, Howlasd WS. Postoperative nausea and vomiting. IV. Factors related to postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology 1960; 21: 186-190.

14- Riding JE. Postoperative vomiting. Proc. R Soc Med 1960; 53: 671-677.

15- Davis PJ, Chopyk J-B, Nazif M,et al. Continious alfentanil infusion in padiatric patients undergoing general anesthesia for complete oral restoration. J Clin Anaesth 1991; 3(2):125-130.

16- Williams  D,Weis FR, Adragna MG.Sufentanil as a component of outpatient anesthesia. Am Anesth Nurse Soc Soc J 1987; 55: 45-48.

17-  Watcha MF, Simeon RM, White PF, et al. Effect of propofol on the incidence of postoperative vomiting after strabismus  surgery  in  pediatric  outpatients. Anesthesiology 1991; 75: 204-209.

18- Langevin S, Lessard MR, Trepanier CA, et al. JP.Alfentanil causes less postoperative nausea and vomiting than equipotent doses of fentanyl or sufentanil in outpatients. Anesthesiology 1999 Dec;91(6):1666-73

19-Felts JA, Poler SM, Spitznagel EL. Nitrous oxide nausea and vomiting after outpatient gynecologic surgery. J Clin Anesth 1990; 2: 168-171.

20-Harter RL.Postoperative nausea and vomiting :Prevention and therapy. Current Opinion in Anaesthesiology. 200; 13:469-473.

21-Tracey JA, Holand AJC, Unger L. Morbidity in minor gynaecological surgery: a comparison of halothane, enflurane and isoflurane. Br J Anaesth 1982; 54: 1213-1215.

22- Hovorka J, Korttia K, Erkola O. Nausea and vomiting after general anaeshesia  with isoflurane, enflurane or fentanyl in combination with nitrous oxide and oxygen Eur J  Anaesthesiol   1988; 5:177-182.

23- Spelina KR, Gerber HR, Pagels IL. Nausea and vomiting during spinal anaesthesia. Effect of metoclopramide and domperidone : a double blind trial. Anaesthesia 1984; 39: 132-137.

24-Bodner  M, White  PF. Antiemetic efficacy of ondansetron after outpatient laparoscopy. Anesth Analg 1991; 73: 25-254.

 25- Boogaerts JG, Vanacker E, Seidel L, et al.  Assesment of postoperative nausea  using a visual analogous scale. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 470-474.

26- Isal JP, Haigh CG, Hellstern FC, Inall FC, et al. The clinical development of ondansetron for use in the prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Eur J Anaesth 1992; 9 (suppl 6):33-36.

27- Harmon D, Ryan M, Kelly A, et al. Acupressure and prevention of nausea and vomiting during and after spinal anaesthesia for caesarean section.Br J Anaesth 2000 84:463-7.

28-Agarwal A, Pathak A, Gaur A. Acupressure wristbands do not prevent postoperative nausea and vomiting after urological endoscopic surgery. Can J Anaesth 2000;47: 319-24.

29- Zestos MM, Carr AS, McAuliffe G, et al. Subhypnotic doses of propofol does not treat postoperative  vomiting in children after adenotonsillectomy. Can J Anaesth 1997; 44: 401-404.

30-Montgemery JE, Sutherland CJ, Kestin IG, et al. Infusion of subhypnotic doses of propofol for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 1996; 51: 554-557.

31-Gan TJ, El- Molem, Ray J, Glass PSA. Patient-controlled antiemesis. Anesthesiolgy 1999; 90: 1564-1570.

32-Overdyk Fj, Roy RC. If nitrous oxide induces emesis, may be 100 %oxygen is an antiemetic(letter). Anesth Analg 1997; 84: 231.

33-Greif R, Lacincy S, Rapt B, et al. Supplemental oxygen reduces the incidence of postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology 1999; 91: 1246-1252.

34- Keats AS. Preoperative use of antiemetics (editorial).Anesthesiology. 1960; 21: 213.

35- Palozzo MGA, Strunin L,. Anaesthesia and emezis. II. Prevention and management. Can  Anaesth Soc J

1984; 31: 407-415.

36-Booji L, Rachmat S, Bulder E. Alizapride in prevention of postoperative nausea and vomiting. Neth J Surg 1988; 40: 6-9.  

37-Tigerstedt I, Salmela L, Aromaa U. Double blind comparison of transdermal scopolamine, droperidol and plasebo against postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesth  Scand 1988; 32: 454-457.

38- Di Florio T, Goucke CR.The effect of midazolam on persistent postoperative nausea and vomiting.

Anaesth Intensive Care 1999 Feb;27(1):38-40

39- Akman H, Eriş FO, Şen Ö, et al. Kolesistektomi yapılan hastalarda metoclopramid(metpamid) ve dehidrobenzperidol(DHB) ile postoperatif bulantı veya kusma proflaksisi. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 1989;14:503-11.

40- Lim BSL,Pavy TJG, Lumsden G. The antiemetic and dysphoric effects of droperidol in the day surgery patient. Anaesth Intensive Care 1999; 27: 371-74.

41- Wang JJ, Ho ST, Tzeng JI, et al..The effect of timing of dexamethasone administration on its efficacy as a prophylactic antiemetic for postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2000 Jul;91(1):136-9

42-Henzi I, Walder B, Tramer MR. Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2000 Jan;90(1):186-94

43-Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Granisetron/dexamethasone combination for reducing nausea and vomiting during and after spinal anesthesia for cesarean section. Anesth Analg 1999 Jun;88(6):1346-50.

44-Palme CE, Tomasevic P, Pohl BV. Evaluating the effect of oral prednisolon on recovery after tonsillectomy: a prospective double-blinded randomised trial. Laryngoscope 2000.11:2000-4.

45- LeBourgeois JP, McKenna CJ,Boster B, Feyer P, et al. Efficacy of an ondansetron orally disintegrating tablet : a novel oral formulation of this 5-HT ₃  receptor antagonist in the treatment of fractioned radiotherapy-induced nausea and emesis.Clinical Oncology 1999;11: 340-347.

46- Figueredo E, Canosa L. Prophylactic ondansetron for postoperative emesis. Meta analysis of its effectiveness in patients with previous history postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesth Scand 1999; 43: 637-644.

47-Sadhasivam S, Saxena A, Kathirvel S, et al. The safety and efficacy of prophylactic ondansetron in patients undergoing modified radical mastectomy. Anesth Analg 1999; 89: 1340-45.

48-Helmy SA. Prophylactic anti-emetic efficacy of ondansetron in laparoscopic cholecystectomy under total intravenous anaesthesia. A randomised, double-blind comparison with droperidol, metoclopramide and placebo. Anaesthesia 1999 Mar;54(3):266-71

49-Splinter WM, Rhine EJ, Roberts DW, et al. Ondansetron is a better antiemetic than droperidol for tonsillectomy in children. Can J Aneseth 1995; 42:848-51.

50-Jokela R, Koivuranta M. Tropisetron or droperidol in the prevention of postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesth Scand 1999; 43: 645-650.

51- Tsui SL, Ng KFJ, Wong LC, et al. Prevention of postoperative nausea and vomiting in gynaecological laparotomies:a comparison of tropisetron and ondansetron. Anaesth Intensive Care 1999; 27: 471-76.

52- Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Preoperative oral antimetics for reducing postoperative vomiting after tonsillectomy in children:granisetron and perphenazine. Anest Analg 1999; 88: 1298-1301.

53- Fujii Y, Toyooka H, Tanaka H .Effective dose of granisetron for preventing postoperative emesis in children. Can J Anaesth 1996 Jul;43(7):660-4

54-Fujii Y, Tanaka H, Kawasaki T. Randomized clinical trial of granisetron, droperidol and metoclopramide for the treatment of nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg 2000 Mar;87(3):285-288.

55- Warriner CB, Knox D, Belo S, et al. Prophylactic oral dolasetron mesylate reduces nausea and vomiting after abdominal hysterectomy. The Canadian Dolasetron Study Group. Can J Anaesth 1997 Nov;44(11):1167-73

56- Philip BK, Pearman MH, Kovac AL, et al. Dolasetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting following outpatient surgery with general anaesthesia: a randomized, placebo-controlled study. The Dolasetron PONV Prevention Study Group. Eur J Anaesthesiol 2000 Jan;17(1):23-32

57-Zarate E, Watcha MF, White PF, et al. A comparison of the costs and efficacy of ondansetron versus dolasetron for antiemetic porphylaxis.Anesth Analg 2000;90:1352-8. 

58- Eberhart LH, Lindenthal M, Seeling W, et al. Dolasetron, droperidol and a combination of both in prevention of postoperative nausea and vomiting after extracapsular cataract extraction under general anesthesia. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1999 Jun;34(6):345-9

59- Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Ramosetron vs granisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Can J Anaesth 1999 Oct;46(10):991-3

60- Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al .Comparison of ramosetron and granisetron for preventing postoperative nausea and vomiting after gynecologic surgery. - Anesth Analg 1999 Aug;89(2):476-9

61- Fujii Y, Tanaka H, Kobayashi N.Prevention of nausea and vomiting after middle ear surgery: granisetron versus ramosetron..Laryngoscope 1999 Dec;109(12):1988-90

62- Fujii M, Kanke M, Arai Y, et al. A randomized crossover comparison of azasetron alone and azasetron plus dexamethasone for the prevention of nausea and vomiting by chemotherapy including cisplatin]. Gan To Kagaku Ryoho 2000 Sep;27(10):1557-63

63-Riley TJ, McKenzie R, Trantisira BR, et al.  Droperidol-ondansetron combination versus droperidol alone for postoperative control of emesis after total abdominal hysterectomy. J Clin Anesth 1998 Feb;10(1):6-12

64-Koivuranta M, Ala-Kokko TI, Jokela R, et al. Comparison of ondansetron and tropisetron combined with droperidol for the prevention of emesis in women with a history of post-operative nausea and vomiting. Eur J Anaesthesiol 1999 Jun;16(6):390-5

65-Steinbrook RA, Gosnell JL, Freiberger D. Prophylactic antiemetics for laparoscopic cholecystectomy: a comparison of perphenazine, droperidol plus ondansetron, and droperidol plus metoclopramide. J Clin Anesth 1998 Sep;10(6):494-8

66- Klockgether-Radke A, Neumann S, Neumann P, et al. Ondansetron, droperidol and their combination for the prevention of post-operative vomiting in children. Eur J Anaesthesiol 1997 Jul;14(4):362-7

67-Steinbrook RA, Freiberger D, Gosnell JL, et al. Prophylactic antiemetics for laparoscopic cholecystectomy: ondansetron versus droperidol plus metoclopramide. Anesth Analg 1996 Nov;83(5):1081-3.

68- Janknegt R, Pinckaers JW, Rohof MH, et al. Double-blind comparative study of droperidol, granisetron and granisetron plus dexamethasone as prophylactic anti-emetic therapy in patients undergoing abdominal, gynaecological, breast or otolaryngological surgery. Anaesthesia 1999 Nov;54(11):1059-68

69- Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Prophylactic therapy with combined granisetron and dexamethasone for the prevention of post-operative vomiting in children. Eur J Anaesthesiol 1999 Jun;16(6):376-9

70-Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Combination of granisetron and droperidol in the prevention of nausea and vomiting after middle ear surgery. J Clin Anesth 1999; 11: 108-112.

71- Fujii Y, Saitoh Y, Tanaka H, et al. Combination of granisetron and droperidol for the prevention of vomiting after paediatric strabismus surgery. Paediatr Anaesth 1999;9(4):329-33.

72-Sharma SK, Davies MW. Patient-controlled analgesia with a mixture of morphine and droperidol. Br J Anaesth 1993 Sep;71(3):435-6.

73- Ng KF, Tsui SL, Yang JC, Ho ET.Comparison of tramadol and tramadol-droperidol mixture for patient-controlled analgesia. Can J Anaesth 1997; 44: 810-5.

74-Gesztesi Z, Scuderi PE, White PF, et al. Substance P (Neurokinin-1) antagonist prevents postoperative vomiting after abdominal hysterectomy procedures. Anesthesiology 2000 Oct; 93 (4): 931-7.