Prof. Dr. Dilek Özcengiz

YENİDOĞANIN FİZYOLOJİ VE FARMAKOLOJİSİ

Yenidoğan,fizyolojik, anatomik ve farmakolojik olarak erişkin bireyden oldukça büyük farklılıklar gösterir. Bu farklılıklar anestezi uygulamasında ve ajan seçiminde de önemli rol oynar.

YENİDOĞANIN ANATOMİK VE FİZYOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Doğumla birlikte fetus özellikle kardiyovasküler sistemde fizyolojik ve anatomik değişiklikler göstererek yenidoğanın yeni dolaşım sistemi tipini oluşturur. Benzer bazı değişiklikler solunum sisteminde de ortaya çıkar. Fetus doğumla birlikte solunum sisteminde de değişiklikler gösterir. Gestasyonel yaşı 24-26 hafta olan bir fetus doğumla birlikte alveol sayısını ve hacmini artırmaya 8 yaşına dek devam eder. Havayollarının çapı yenidoğanda oldukça küçüktür ve bu da havayolu direncinin yüksek olmasına yol açar. Göğüs duvarı kompliyansı yüksektir. Kostalar, akciğer genişlemesine yardımcı olamazlar ve negatif intratorasik basınç bu nedenle etkin bir şekilde sürdürülemez. Solunum işi erişkine göre üç kez daha fazladır. Solunum sistemindeki en önemli farklardan bir diğeri de solunum kaslarının henüz matür olmamasıdır. Tip 1 kas lifleri egzersizle gelişme gösterir ve ancak 2. yaştan itibaren yeterli kas kuvvetine ulaşılır. Endotrakeal entübasyon erişkine göre teknik zorluklar içerir. Yenidoğanın üst solunum sistemi anatomisi erişkine göre 5 önemli farklılık içerir. Dil büyüktür, larinks yüksektir, epiglot kısa ve kalındır; vokal kordlar açılıdır, larinks huni gibi aşağı doğru daralır ve en dar yeri krikoid kartilaj seviyesidir. Tüm bu özellikler endotrakeal entübasyonu zor kılar ve maharet gerektirir. Yine hatırlanması gereken önemli noktalardan biri de yenidoğanın zorunlu nazal soluyucu olduğudur.

Glomerüler ve tübüler fonksiyonlar az ve böbrek kan akımı da düşük olduğu için renal fonksiyonlar azalmıştır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler fonksiyonlar doğumdan 20 hafta, renal fonksiyonlar is ancak 2 yıl sonra erişkin düzeye erişebilir. Yenidoğanın su tutma ve solütleri atabilme yeteneği yetersizdir. Tüm bunlar ilaçların yarı ömürlerinde uzamaya yol açar.

Miyadında bir yenidoğanda karaciğer immatürdür. İlaç metabolizmasında rol alan enzimler yeterli değildir. Ancak bebeğin büyümesiyle birlikte hem karaciğer kan akımı artar hem de enzim matürasyonu tamamlanır. Prematüre bir yenidoğanda karaciğer glikojen depoları minimaldir, büyük protein yüklerini de depolayamaz. İlaç metabolizması için gerekli olan albümin ve diğer proteinler de düşük oranda bulunur. Bu da ilaçların serbest fraksiyonlarında artmaya neden olur.

YENİDOĞANIN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Yenidoğanda ilaçlara yanıt vücut kas-yağ-su dağılımı, proteine bağlanma, vücut ısısı, kalp debisinin dağılımı, kalbin fizyolojik olgunluğu, kan-beyin engelinin mutürasyonu, karaciğer ve böbreklerin yetkinliği, konjenital malformasyon olup olmamasına bağlı olarak değişir. Toplam vücut suyu prematüre yenidoğanda, yenidoğandan ve yenidoğanda da 2 yaşındaki bebekten daha yüksektir. Yağ ve kas oranı yaşla birlikte artar. Bu özellik yenidoğanın klinik uygulamalarında önemlidir. Suda eriyen ilaçların daha büyük volüm dağılımı vardır, istenen kan düzeylerine erişebilmek için gereken başlangıç dozları daha büyüktür. Yenidoğanda yağ oranı düşük olduğu için yağ dokusuna yeniden dağılan ilaçların etki süreleri uzar. Kas dokusuna yeniden dağılan ilaçların da etki süreleri yenidoğanlarda uzar. 

Yenidoğanın ilaçlara yanıtında rol oynayan başkaca etkenler de vardır. Atılım gecikir, çünkü volüm dağılımı daha geniştir. Karaciğer ve böbrek işlevleri yetersizdir. Proteine bağlanma oranı düşüktür. Prematürelik, sepsis, kongestif kalp yetmezliği, artmış intraabdominal basınç, kontrollü ventilasyon ve yetersiz beslenme durumlarının varlığı ilaç yanıtlarını değiştirir. Tüm bunlar her bir yenidoğanda ilaç farmakokinetiğini ve farkodinamiğini gözden geçirmeyi gerektirir.

• İnhalasyon anestezikleri

Yaşla birlikte inhalasyon anesteziklerinin MAK ( minimum alveoler konsantrasyon) değerleri düşer. Preterm bir yenidoğanda, yenidoğandan daha düşük MAK değerleri yeterli olacaktır. İnhalasyon anestesikleri uygulandığı zaman aşırı doz ile yetersiz anestezi düzeyi arasındaki güvenlik sınırının çok düşük olduğunu anımsamak gerekir. İntravenöz yol açana dek kontrollü ventilasyondan kaçınmak, volatil anestezik ajanın konsatrasyonunu çabuk düşürmek, kontollü ventilasyona kas gevşetici yaptıktan sonra başlamak, opioidleri kullanmak volatil anesteziklerin aşırı dozundan sakınmak için uygulanabilecek basit yöntemlerdir.

Potent anestezik ajanların alınımı çok hızlıdır. Solunum hızının ve kardiyak indeksin yüksek olması, kardiyak debinin büyük oranda damardan zengin organlara yönelmiş olması en önemli gerekçelerdir. Bu gerekçelerin tümü, işlevsel kardiyak immatürite ile birleşince neden aşırı doza ulaşmanın bu kadar kolay olduğu daha iyi anlaşılabilir. Hidrasyon ve kullanılan anestezi devresi de volatillerin alınımını etkileyen diğer faktörlerdir.

Yaygın olarak kullanılan volatil anestezik ajanlar halotan, izofluran, sevofluran, desfluran ve azotprotoksittir. Desfluran, enfluran ve izofluran havayollarını irrite etmeleri nedeniyle indüksiyon için uygulamaya uygun değillerdir. Halotan yumuşak bir indüksiyon sağlamakla birlikte, bradikardi yapması, miyokardı deprese etmesi ve miyokardı katekolaminlere duyarlı kılması nedeniyle dikkat edilmesi gereken bir ajandır. Özellikle halotan hepatiti fataldir, 1987 yılından beri birçok olgu bildirlmiştir. Ancak ucuz olması hala kullanılmasına neden olmaktadır.  İzofluranın kardiyak etkileri halotana göre daha azdır. Ancak sistemik vasküler direnci ve kalbin ön yükünü azaltır. Sevofluran yumuşak maske indüksiyonu sağlaması ve çabuk atılımı nedeniyle sıklıkla tercih edilen bir ajandır. Kardiyak yan etkileri halotan ve izoflurandan daha azdır. Azotprotoksit kullanımında hipoksiye dikkat etmek gerekir. Ayrıca boşluklara hızla diffüze olma özelliği, bağırsaklara dolmasına ve distansiyona neden olur.  

• İntravenöz anestezikler

Yaygın olarak kullanılan intravenöz anestezikler tipental, propofol, ketamin, opioidler ve benzodiazepinlerdir. Prematüreler ve yenidoğanlar tiopentale çok duyarlıdırlar. Bunun nedeni bu ajan proteine bağlanarak taşınır, yenidoğanda serum proteinlerini düşük olması serbest fraksiyonun artmasına neden olur. Negatif inotropik etkisi ve periferik vazodilatasyon yapması dikkat edilmesi gereken özellikleridir. Özellikle hipovolemik hastalarda hipotansiyon görülebilir. Propofol kısa etki süreli bir fenol türevidir. Orta dereceli bir hipotansiyona neden olur. Ağrılı enjeksiyon lidokain ile önlenebilir.  

Propofolün de indüksiyon dozu tiopental gibi erişkine göre daha yüksektir; bunun nedeni yüksek dağılım hacmidir. Yumurta ve soya alerjisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Ketamin, fensiklidin türevidir. Özellikle hipovolemik hastalarda avantaj sağlar. Sempatik sinir sistemini stimüle etmesi minimal kardiyovasküler ve respiratuvar depresyon yapma sebebidir. İntrakranyal ve oküler basıncı artırır. Hidrosefali gibi kafa içi basıncının arttığı olgularda kullanmamak uygun olur. Midesi dolu hastalarda indüksiyonda büyük avanyaj sağlar.

Morfinin yenidoğanda kullanımı hala tartışmalıdır. Meperidinden daha fazla solunum depresyonuna neden olur. Yenidoğanda beyin morfin düzeyleri erişkinden daha yüksek bulunmuştur. Kan-beyin engelindeki immatürite bunun nedeni olarak gösterilmektedir. Eliminasyon süresi yenidoğanda uzar, ancak doğumun 10.gününden itibaren farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri erişkine benzer.

Meperidin lipofilik bir ajan olması nedeniyle kan-beyin engelini geçmede erişkinden farklılık göstermez. Morfinden daha az solunum depresyonu yapar. Akkümüle olduğu için uzun süreli uygulamalarda uygun değildir.  

Fentanil bir sentetik opioiddir. Yenidoğanda yaygın olarak kullanılmaktadır. En önemli avantajı kardiyovasküler stabilite sağlamasıdır. Ancak bradikardiye yol açabilir, yenidoğanın kardiyak debiyi sürdürebilmesi kap hızına bağımlıdır. Fentanil uygulamadan önce atropin uygulanması akılcı bir yol olur. Bir diğer yol da fentanilin pankuronyum gibi bir sempatomimetik etkili ajanla kombine edilmesi olabilir. Fentanil pulmoner hipertansif krizi önler. Yaşla ters orantılı olarak etkisi uzayabilir.  

Alfentanil, fentanilden daha hızlı elimine edilir. Farmakokinetiği doza bağımlıdır. Klirensi yenidoğanda artar. Sufentanil birincil olarak kalp cerrahisinde uygulanır. Vagolitik ajanlarla birlikte uygulanırsa derin bradikardi ve asistole yol açabilir. 

Remifentanil anesteziği pratiğine giren son opioid ajandır. Yarılanma ömrünün çok kısa olması en büyük avantajıdır. Remifentanil nonspesifik  plazma ve doku kolinesterazları ile yıkılır. Bu da yenidoğanda önemli bir avantaj sağlar; karaciğer ve böbrek işlevlerinin olgunlaşmamış olması önemsiz hale gelir. Bolus dozlarla hipotansiyon, göğüs duvarı rijiditesi ve bradikardi görülür. İnfüzyon şeklinde uygulanması bu yan etkileri önler ve özellikle kritik hastalarda yaşamsal olabilir.

Benzodiazepinler sedasyon, anksiyoliz ve amnezi sağlamak amacıyla uygulanırlar. Diazem yenidoğanda uygulanmaz. Midazolam yaygın olarak kullanılmaktadır. Kısa etki süreli bir ajandır, metabolizması karaciğerdedir. Vazodilatasyona ve bu nedenle de hipotansiyona neden olur.  

Tüm opioid ajanlar ve benzodiazepinler uygulandığı zaman yenidoğanın monitörizasyonu ve solunum depresyonu açısından takibi çok önemlidir.  

• İnhalasyon anestezikleri

Sinir kas kavşağının gelişimi doğumda tamamlanmaz. Muhtemelen 2 aydan sonra maturasyon tamamlanır.Miyadında ve prematüre yendoğanlarda kas gevşeticiler güvenle kullanılırlar.

Süksinilkolin sağlıklı çocuklarda rutin uygulamamalıdır. Süksinilkolin uygulamasından sonra hiperkalemiye bağlı kardiyak arrest, rabdomiyoliz ve asidoz ortaya  çıkar. Süksinilkolinin acil havayolu açıklığı sağlanması dışında çocuklarda kullanımı Amerika’da yasaklanmıştır.

Yenidoğanlar ve bebekler tubokürarine erişkinlerden daha hassastır. Bu hasta grubunda istenen plazma konsantrasyonuna ulaşmak için daha küçük dozlar gerekmektedir. Ancak doz azaltılmamalıdır, çünkü dağılım volümü erişkinlerden daha geniştir. Dağılım volümünün artması ve yavaş klirens ajanın eliminasyon yarı ömrünün uzamasına neden olur. Bu da bebeklerde daha az sıklıkla tubokürarin gerektiği anlamını taşır.

• Kas Gevşeticiler

Atrakuryum, vekuronyum, sisatrakuryum, rokuronyum ve mivakuryum çocuklarda yaygın olarak uygulanır. Bu ajanların kullanılmasındaki en önemli nedenler; postoperatif dönemde kas paralizisinin çok az olması ve etki başlangıcının çabuk olmasıdır. Bebekler, vekuronyuma büyük çocuklardan daha duyarlıdır. Vekuronyumun etki süresi uzar, çünkü klirensi değişmez. Yenidoğanlarda vekuronyum uzun etkili bir kas gevşetici gibi rol oynar.

Atrakuryum çocuklarda, erişkin hastadan farklılık göstermez. Rokuronyum çocuklarda da orta etkili bir kas gevşetici ajandır. Çocuklarda ve bebeklerde, erişkin hastalara göre daha potenttir. Rokuronyumun 0.6 mg/kg dozu ile vekuronyumun 0.1 mg/kg ve atrakuryumun 0.5 mg/kg dozlarından daha iyi endotrakeal entübasyon koşulları sağlanır.Rokuronyumun 1.0 mg/kg intramusküler uygulanması ile 3 dakika sonra endotrakeal entübasyon sağlanabilir. Hızlı entübasyon gereken koşullarda intramusküler uygulama tercih edilmez. Erişkinlerde olduğu gibi 1.2 mg/kg rokuronyum ile tok hastalarda hızlı entübasyon sağlanabilir.

Çocuklarda mivakuryum erişkinlere göre daha yüksek doz gerektirirler. Opioid anestezisi sırasında 0.1 mg/ kg ve halotan anestezisi sırasında 0.09 mg/kg mivakuryum yeterli kas gevşekliği sağlar. Etki başlangıcı erişkinlere göre daha hızlıdır; 0.25-0.30 mg/kg dozlarla 90 saniyede endotrakeal entübasyon için uygun koşullar sağlanır.Yüksek dozlarla histamin salınımı olasılığı erişkinin aksine oldukça düşüktür. Yüzde kızarma ve geçici hipotansiyon 0.25 mg/kg mivakuryumu 5-10 saniye gibi kısa bir sürede alan hastaların %10-15’inde görülür. Mivakuryumun etki süresi çocuklarda erişkinlere göre daha kısadır. İnfüzyon dozu 10-20 mcg/kg/dakikadır; bu erişkinde uygulanandan daha yüksek bir dozdur. Erişkine göre iki kat mivakuryum gerekmesi çocuklarda butirilkolinesteraz aktivitesinin yüksek olmasına bağlıdır.

Kaynaklar

1. Miller RD editors.Miller’s Anesthesia. 6. ed, Philadelphia, Elsevier, 2005.

2. Behrman: Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Saunders, 2004