TÜRK NÖROŞİRÜRJİ DERGİ. 15(1);45-55 (2005).

Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ

NÖROANESTEZİ VE  YENİ İLAÇLAR: 

SEVOFLURAN,  DESFLURAN, REMİFENTANİL, PROPOFOL, DEKSMEDETOMİDİN

GİRİŞ

Beyin esnek yapıda olmayan kafatası içerisinde yer aldığı için basınçta değişiklik olmaksızın kafa içi hacmindeki değişikliklere uyum sağlama kapasitesi oldukça düşüktür. İntrakraniyal girişimlerde kullanılacak anestetik ajanın seçiminde intrakraniyal basınç (İKB), serebral kan akımı (SKA) ve PC0₂’e karşı serebrovasküler reaktivite üzerine etkilerinin yanısıra,  postoperatif derlenmenin kalitesi de oldukça önemlidir. Nöroanestezide uygulanması planlanan anestezik ajanların aşağıdaki özelliklere sahip olması beklenir;

1-      SKA ve CMR0₂ ‘nin (serebral metabolik hız; serebral metabolik oksijen tüketimi) sürdürülmesi ve /veya azaltılması,

2-      İKB’ın düşürülmesi,

3-      SPB’nın (serebral pefüzyon basıncı) ve  PC0₂’e karşı serebrovasküler reaktivitenin sürdürülmesi,

4-      Serebral koruyucu etkinin olması veya en azından zarar vermemesi,

5-      Antikonvülzan etkisinin olması, elektrofizyolojik monitörizasyona izin vermesi,

6-      Major organ sistemlerini etkilememesi,

7-      Kolay uygulanabilmesi (çabuk etki süresi ve erken derlenme açısından) ve pahalı olmaması. 

Nöroanestezide bu özellikleri sağlayabilecek ideal bir ajan arayışı halen sürmektedir.  Bu çalışmada, ülkemizde son yıllarda klinik kullanıma giren inhalasyon ajanlarından sevofluran, desfluran, opioid ajanlardan remifentanil ve sedatif bir ajan olan deksmedetomidin’in serebral fizyoloji üzerine etkilerini sunmayı amaçladık.

SEVOFLURAN

Sevofluran 1960’lı yıllarda sentezlenen, ancak 1990’lı yıllarda klinik kullanıma giren  kan gaz eriyebilirlik katsayısı 0.63 olan yeni bir inhalasyon anestetiğidir. Kan gaz eriyebilirlik katsayısı düşük olduğu için  anestezi indüksiyonu ve anesteziden derlenme  izoflurana göre daha hızlı olmaktadır (19,70). Erken nörolojik değerlendirme açısından bu özellik beyin cerrahisinde oldukça önem taşımaktadır.  

Sevofluranın İKB, SKA ve CMRO₂ üzerine etkileri

İnhalasyon anestetiklerinin serebral sistem üzerine etkileri incelenirken genellikle onların İKB ve serebral vaskülarite üzerine olan değişiklikleri değerlendirilir. Tüm volatil anestetiklerin potent olarak serebral vazodilatatör olduğu ve SKA’yı artırdığı kabul edilir. Ayrıca tüm volatil anestezikler  serebral metabolik hızı azaltırlar; bu etki izofluranda halotandan çok daha belirgindir. Bu nedenle izofluran beyin cerrahisi  olgularında tercih edilen bir  inhalasyon anestetiğidir. Klinik konsantrasyonlarda uygulanan sevofluranın da izoflurana benzer şekilde serebral etkilerinin olduğu  bildirilmektedir (4,73).

Sevofluranın serebral sirkülasyon üzerine  etkisi öncelikle deney hayvanlarında çalışılmıştır. Farklı konsantrasyonlar uygulanan bu çalışmalarda serebral kan akımının arttığı, azaldığı veya değişmediği rapor edilmiştir (73,74,81). Köpeklerde, hipokapnik koşullarda 0.5 - 1.0 MAK’da  (minimum alveoler konsantrasyon) sevofluranın İKB’yi artırmadığı, buna karşılık  doza bağımlı olarak serebral perfüzyon basıncını azalttığı gösterilmiştir (81). Scheller ve ark. (73) tavşanlarda 1.0 MAK sevofluranın SKA’da  anlamlı bir değişikliğe neden olmadığını, CMRO₂^’ de % 50 oranında azalmaya yol açtığını bildirmişlerdir. Buna benzer olarak  köpeklerde 2.15 MAK sevofluranla dahi SKA’nın etkilenmediği ve CMRO₂’nin % 30 oranında azaldığı not edilmiştir (74).

Sevofluranın insanlarda serebral sirkülasyon üzerindeki etkisi ilk olarak 1993 yılında çalışılmış ve sevofluran normokapni, hipokapni veya hiperkapni durumlarında beyin cerrahisi  geçirmeyen olgular veya beyin cerrahisi  uygulanacak olgularda değişik konsantrasyonlarda uygulanmıştır. 

Halotan ve sevofluranın beyin kan akım hızındaki değişikliklerinin çocuklarda birbirine benzer olduğu bildirilmiştir (10). İKB’nin yüksek olduğu kabul edilen çocuklarda orta dereceli hiperventilasyon sırasında 0.5 ve  1.0 MAK’da  kullanılan izofluran ve sevofluran ile İKB’de benzer oranda artış saptanmıştır. Serebral perfüzyon basıncının korunmasında, OAB’nin İKB’den daha önemli bir faktör olduğu belirtilmiş, bu nedenle İKB’ı  yüksek olduğu tahmin  edilen olgularda inhalasyon anestezisi yerine,  intravenöz anestezinin  daha uygun olabileceği kanısına varılmıştır (77). 

 Elektif koroner bypass cerrahisi geçirecek  olgularda, 1.0 MAK sevofluranın SKA’ya etkisi araştırılmış ve OAB’deki  değişiklikler norepinefrin infüzyonuyla  minimale indirilmiştir.  Normokapni sırasında uyanıklık durumuna göre sevofluran ile  SKA’da % 38,  CMRO₂ ^‘de % 47,  glukozun ortalama serebral metabolik hızında  ise (CMRglu) % 39 oranında azalma  saptanmıştır (57). Supratentoriyal tümör cerrahisinde sevofluran konsantrasyonu  % 1.5’ dan % 2.5’a çıkarıldığında,   İKB’nin anlamlı olarak artmadığı ve SKA’nın minimal etkilendiği bildirilmiştir (12).

  Sistemik kan akımı ve serebral kan akım hızı arasındaki ilişki  propofol ve sevofluran anestezisinde karşılaştırılmış ve serebral/sistemik kan akım hızı indeksi hesaplanmıştır(CsvI). İndeksin 100 olması durumunda sistemik ve serebral kan akım hızı arasında bire bir ilişki olduğu kabul edilmiştir.  Bu oran propofol ile 60 iken, sevofluranla 83 olarak saptanmış, elde edilen bu değerin  izofluranla benzerlik gösterdiği bildirilmiştir (33,34).  

Sevofluran, beyin bölgesel kan akımınıda değişikliğe neden olmaktadır. Domuzlarda, 1.0 ve 1.5 MAK sevofluran ile  bölgesel SKA’nın uyanık duruma göre azaldığı rapor edilmiştir (53). Sevofluran  ve propofol  tek başına veya N₂0 ile  kombine uygulandıklarında, propofol beyin tüm yapılarında bölgesel SKA’yı azaltmasına karşın sevofluran sadece belirli bölgelerde kan akımında azalmaya neden sağlamıştır (40). Bununla birlikte gönüllülerde subanestetik konsantrasyonda (0.4 MAK)  uygulanan  sevofluranın bölgesel SKA’da  ve  kan volümünde artışa yol açtığı  bildirilmiştir  (43).

Beyinin arteriovenöz oksijen içeriği farkı (avDO₂),  O₂ tüketimi ve  SKA’ya bağımlıdır. Arteriyel O₂ içeriği değişmez ise, avDO₂ invers olarak serebral venöz O₂ satürasyonu ile ilişkilidir.  Dolayısıyla juguler bulb SO_2’nin ölçülmesi (SjV0₂ ) beyinin O₂ balansı ve çok yakından ilişkili olmasa da SKA hakkında  tahmini bilgi verebilir (55). Supratentorial  tümör cerrahisinde izofluran-fentanil veya sevofluran-fentanil anestezilerinde ,  avDO₂ ve SjV0₂ açısından bir fark saptanmamıştır (66). Ayrıca, sevoflurana N₂0 eklendiğinde  juguler bulb SO₂’de  artış bildirilmiştir (60).

Sevofluranın CO₂ reaktivitesi ve otoregülasyon üzerine etkisi

PaCO₂, serebral kan akımı ve serebral vasküler rezistansın kontrolünde oldukça önemli bir faktördür.  Normal yanıt;  PaCO₂^’deki her 1 mmHg değişiklik için serebral kan akımında 2 ml.dk^-1’lık değişkenlik şeklindedir. Çocuklarda 1.0 MAK sevofluran anestezisi altında  end tidal karbondioksit basıncı (PETCO₂) 25 mmHg’dan  45 mmHg’ya çıktığında V_mca’da artış gözlenmiştir (71).

Sevofluran, halotan ve izoflurana benzer oranda karbondioksit reaktivitesini korumaktadır.  Bununla birlikte, yüksek İKB’nin tedavisinde uygulanan hipokarbinin  izofluran anestezisinde sevoflurandan daha etkili olabileceği kaydedilmiştir (62). 

Serebral otoregülasyon, serebral perfüzyon basıncına karşı serebral vasküler rezistanstaki değişikliklerle sağlanır. Kitaguchi ve ark. ları (41)  serebrovasküler hastalığı olanlarda % 1.5 ( 0.88 MAK) sevofluran ile serebral otoregülasyonun korunduğunu bildirmişlerdir. Bununla birlikte 1.2 MAK sevofluran anestezisinde dahi serebral otoregülasyonun sürdürüldüğü  belirtilmiştir (13).

Sevofluranın EEG üzerine etkisi

Halojenli eterler geniş oranda EEG aktivitesini etkilerler. Sevofluranın epileptik aktiviteye neden olmadığı ve EEG üzerindeki etkilerinin izoflurana benzediği belirtilmiştir (73).  Buna karşın, sevofluran (2 MAK)  uygulanan iki gönüllüde ve çocuklarda  sevofluran (%8 konsantrasyonda) ile  spontan veya kontrollü ventilasyonda epileptiform modlar elde edilmiştir (39, 85).  Bu nedenle epileptik olgularda sevofluranın yüksek konsantrasyonlarından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte,  sevofluranın N₂0 ile kombinasyonunun  epileptik aktiviteyi azalttığı gösterilmiştir (35).

Sevofluranın derlenme üzerine etkisi

Kraniyotomilerde uygulanacak anestezik yöntemin  anesteziden güvenilir bir şekilde ve hızlı derlenmeye olanak tanıması dikkate alınmalıdır. İKB’si normal olan olgulardaki elektif tümör cerrahisinde,  sevofluranın propofolden daha hızlı derlenme sağladığı belirtilmiştir (70). İntrakraniyal uzun süreli operasyonlarda da (4 saatin üzerinde), sevofluranın ( 0.5 - 1.0 MAK) izoflurana oranla daha erken derlenme sağladığı  ve  komutlara uyma açısından (el sıkma, ayaklarını hareket ettirme) izoflurana üstün olduğu gösterilmiştir(19).

DESFLURAN

Düşük kan –gaz eriyebilirlik katsayısına  (0.42) sahip olmasının yanısıra sodolaym stabilitesi ve  minimal biyodegrabilite  gibi fizikokimyasal özellikleri dolayısıyla desfluran popüler inhalasyon ajanlarından birisidir. Desfluran ile anestezi başlangıcı ve anesteziden derlenme hızlıdır, bu nedenle beyin cerrahisi vakalarında erken nörolojik değerlendirmeye olanak sağlayabilir (48).  

Desfluranın SKA, İKB  ve serebral oksijen  tüketimi  üzerine  etkileri

 Desfluranın  intrakraniyal basınç, SKA ve karbondioksit reaktivitesi üzerine etkileri  izoflurana benzemektedir (7, 64). Desfluran doza bağımlı olarak serebral vasküler rezistansı azaltır (50). Milde ve ark.(58), köpeklerde desfluran ( % 15.5 ve % 17.1)  ile hipotansiyon oluşturarak sistemik ve serebral hemodinamiyi incelemişlerdir. OAB  40 - 50 mmHg iken SPB’nin  % 50 - % 64 ,  SKA’nın   ise % 36 - 60 oranında  azaldığını göstermişlerdir.  Matta ve ark. (54), düşük ( 0.5 MAK) ve yüksek konsantrasyonda (1.5 MAK) uygulanan halotan, izofluran ve desfluranın doza bağımlı olarak vazodilatatör etkilerinin olduğunu, 0.5 MAK’da benzer etkiler gözlenirken  1.5 MAK’da izofluran ve desfluranla oluşan vazodilatatör etkinin halotandan fazla olduğu saptamışlardır.

Elektif koroner bypass cerrahisi geçirecek  olgularda, normokapni durumunda 1.0 MAK desfluran ile serebrovasküler karbondioksit reaktivitesi korunmuş, CMRO₂ % 51,  CMRglu % 35 azalmış, SjvO₂  ise % 58’den  % 74’e yükselmiştir. Hipokapni sırasında SKA % 22 azalırken hiperkapni durumunda % 178 oranında artmıştır (56).  Supratentorial tümör cerrahisinde desfluran konsantrasyonu 0.7 MAK’dan 1.0 MAK’a çıkarıldığında SjvO₂ anlamlı olarak artmış, serebral arterio-juguler oksijen farkı ve oksijen ekstraksiyon oranı azalmış,  juguler bulb basıncı (JBB)  ise değişmemiştir. Bu nedenle beyin cerrahisinde desfluranın 1.0 MAK’da uygulanması  serebral oksijen dengesi için  ideal kabul edilmiştir (49).

Desfluran anestezisi altında serebrospinal sıvı formasyonunun artması veya absorbsiyonunun azalması nedeniyle İKB’nin arttığı ve 0.5- 1.0 MAK desfluran ile BOS basıncındaki artışın izoflurana benzer olduğu gösterilmiştir (3, 61).

Desfluran özellikle yüksek konsantrasyonlarda uygulandığında kan basıncı ve kalp atım hızında artışa neden olmakta, serebral ve sistemik hemodinami etkilenmektedir (8, 48). Desflurana sufentanil ve N₂0 eklenmesiyle,  erişkinlerde desfluranla ortaya çıkan  sistemik hemodinamik yanıtın  zayıflatılabileceği, buna karşın V_mca’daki  artışın etkilenmediği bildirilmiştir (84).  

Desfluranın otoregülasyon ve karbondioksit reaktivitesi üzerine etkisi

Serebral otoregülasyonun 1.5 MAK desfluranla bozulduğu bildirilmiştir (9). Köpeklerde 0.5- 1 ve 1.5 MAK desfluran uygulamasında, SKA’da hiperventilasyonla ( PaC0₂ 24 mmHg) azalma saptanmış  ve  karbondioksit reaktivitesinin  korunduğu gösterilmiştir (51).        

Desfluranın EEG ve serebral koruma üzerine etkisi 

Desfluran, izoflurana benzer olarak EEG’de burst supresyona neden olmaktadır (31).

Desfluran, % 9 konsantrasyonda uygulandığında  SKA’da  artma, CMR0₂’de azalma sağlayarak, doku pH’sını ve oksijenizasyonunu artırmaktadır (32). Sıçanlarda, inkomplet iskemide  izofluran ve desfluranın konsantrasyondan bağımsız olarak nörolojik iyileşme sağladığı ve  iskemi sırasındaki koruyucu etkinin sempatik aktivitenin azalmasına (plazma epinefrin ve norepinefrin seviyelerinde) bağlı olduğu kabul edilmiştir (17). 

PROPOFOL

Tiyopental farmakodinamik özelliklerinden dolayı nöroanestezide ideal indüksiyon ajanı olarak kabul edilmesine karşın,  klinik pratiğe 1986 yılında giren propofolun kullanımı giderek artış göstermektedir (27).  Propofol,  alkil fenol grubundan tiyopentalden 1.8 kat daha potent hipnotik özelliğe sahip bir ajandır ve GABA reseptörlerini etkileyerek etki gösterir.

Propofol’un SKA, İKB _, serebral oksijen  tüketimi ve otoregülasyon üzerine  etkileri

Propofol, doza bağımlı olarak SKA, İKB  ve CMR0₂’ nin azalmasına neden olur (28, 78, 86, 87). SKA’nın azalmasındaki etki mekanizması insan pial arterlerinde araştırılmış ve klinik konsantrasyonlarda pial arter tonüsünü etkilemediği, buna karşın   supraklinik konsantrasyonlarda tonüsü azalttığı gösterilmiştir (90). Propofol otoregülasyonu ve karbondoksit reaktivitesini etkilememektedir(27,78).

Anestezi indüksiyonu sırasında minimal oranda öksürük ve eksitasyona  neden olduğu için nöroanestezide özellikle tercih edilir. İndüksiyon sırasında yüksek dozlarda propofol uygulaması OAB’de düşmeye neden olabilir. Propofol, uyanık karaniyotomi, sterotaksik biyopsi, nöroradyolojik görüntüleme, epilepsi cerrahisinde ve İKB’si yüksek olgularda yoğun bakımda sedasyon sağlamak amacıyla kullanılabilir (68).

Propofol, anestezi idamesinde total intravenöz anestezi (TİVA) yönteminde önemli yer tutmaktadır ve sürekli infüzyon şeklinde TİVA’nın bir komponenti sıklıkla  opioidlerle kombine edilerek uygulanmaktadır. Son zamanlarda,  kraniyotomilerde propofol- remifentanil kombinasyonunun iyi bir hemodinami sağladığı bildirilmektedir. Coles ve ark. ( 14) supratentorial kraniyotomilerde propofol ile remifentanil (0.2 µg kg^-1 dk^-1), alfentanil (20 µg kg^-1 dk^-1 ) ve fentanili (2 µg kg^-1 dk^-1 ) hemodinamik açıdan karşılaştırmışlar ve  her üç opioid ile stabil bir hemodinaminin sağlandığını bildirmişlerdir. Propofol-ketamin kombinasyonunun da ideal bir hemodinamik denge sağladığı ve   propofol ile kombine ketaminin V_mca ve karbondioksit reaktivitesini etkilemediği saptanmıştır( 72).

Propofol’un  EEG ve serebral korunma üzerine etkileri

Propofol, sağlıklı kişiler ve epilepsi öyküsü olan olgularda EEG ‘de tiyopentale benzer aktiviteye neden olmaktadır (28). Beyin cerrahisi uygulanacak olgularda anestezi indüksiyonu sırasında 1.5 mg kg^-1 gibi yüksek dozlarda uygulandığında epilepsiyi kontrol altına alabilir, ancak daha düşük (sedatif)  dozlarda  epileptik olgularda dikkatli uygulanmalıdır ( 91).

Laboratuar çalışmalarında propofolun beyini iskemik hasardan  koruduğu gösterilmiştir. Young ve ark.(89) sıçanlarda propofol ve izofluran uygumasınının infarkt volümü üzerine etkisini araştırmışlar ve infarkt volümünün propofol uygulananlarda izoflurana oranla  daha küçük olduğunu gözlemişlerdir. Pittman ve ark. (67) fokal serebral iskemide propofolun pentobarbitale benzer şekilde nörolojik ve histolojik sonuçlar sağladığını bildirmişlerdir. Ito ve ark.(37) da  hipokampal CA1 ve parietal korteksteki nöronal hasarın zayıflatılmasında propofolun rolü olduğunu savunmuşlardır.  Propofol’un nöroprotektif etkisinde antioksidan özelliğe sahip olması, sinaptik transmisyonun inhibisyonuyla bağımlı GABA-A’nın  potansiyalizasyonu ve  glutamat salınımının inhibisyonu rol oynamaktadır.  

Propofol’un derlenme üzerine etkisi

Opioidlerle birlikte uygulandığında propofolun nöroşirürji olgularında erken nörolojik değerlendirmeye izin verdiği bildirilmektedir (88).  Kraniyotomi operasyonlarında propofol- alfentanil  anestezisi uygulanan olgularda  derlenmenin standart tiyopental sodyum,   N₂O, fentanil ve isofluran anestezisine oranla daha erken olduğu (oryantasyon süresi 7 dk-  27 dk, konsantrasyon süresi 12 dk- 35 dk) bildirilmiştir (88).   

REMİFENTANİL

Remifentanil analjezik potansiyeli fentanile benzeyen, metabolizması öncelikle nonspesifik esterazlar yoluyla olan yeni bir  m (mü)  opioid reseptör agonistidir. Hızlı eliminasyona sahiptir ve yarı ömrü 8-10 dakikadır. Volüm distribüsyonu 33 lt, klerensi yaşla bağımsız olarak 2.9 L. dk^-1’ dır. Remifentanil kolinesterazlarla G1- 90291’e metabolize olur, bu  metabolit remifentanilin  1/2000-1/4000 kadar etkiye sahiptir. Remifentanil a (alfa) ve k (kappa) ’dan  daha çok m reseptörlerine afinite göstermektedir. Uzun süreli infüzyonlar ve tekrarlayan uygulamalardan sonra birikiminin olmamasıyla karekterizedir (16, 22).

Remifentanil’in serebral fizyoloji üzerine etkisi

İzofluranla anestetize köpeklerde, düşük ve yüksek doz remifentanil  (0.5 ve 1.0 mg kg^-1 dk^-1)  infüzyonu sırasında korteks, hipokampus ve kaudat kan akımı nın % 40 - 50 oranında azaldığı saptanmıştır (30).

Remifentanil’in nöroşirürjide kullanımı ile ilgili çok az sayıda çalışma bulunmaktadır. Remifentanilin İKB, OAB ve SPB üzerine etkileri semisentetik diğer opioidlere benzemektedir. İntrakraniyal yer işgal eden lezyonların cerrahisinde  İKB ve SPB’ye  etkileri açısından alfentanil ve remifentanil arasında bir fark olmadığı gösterilmiştir (92).  Yüksek dozlarda her iki ajanla da SPB’de azalma gözlenmiş ve bu etki sistemik hemodinaminin depresyonuna bağlanmıştır (6).  

Kraniyotomilerde remifentanil- N₂0 anestezisinde de serebrovasküler  reaktivitenin korunduğu bildirilmiştir (5).  Gönüllülerde 2 ve  4 µg kg^-1 dk^-1 gibi yüksek doz remifentanil infüzyonu uygulanarak normokapni, hipokapni ve hiperkapni sırasında SKA ölçülmüştür. Hipokapniden hiperkapni durumuna gelindiğinde,  SKA artış göstermiş ve serebrovasküler reaktivite korunmuştur (42).

İntrakraniyal cerrahilerde remifentanilin infüzyon hızının ne olacağı  konusunda tam bir fikir birliği bulunmamaktadır. Gestezi ve ark.(21) vasküler veya intrakraniyal yer kaplayan lezyonların cerrahisi sırasında, desfluran anestezisinde ( % 3 desfluran–hava-oksijen) üç farklı  remifentanil infüzyon hızı uygulayarak hemodinamik değişiklikleri incelemişlerdir. OAB’nin 65-80 mmHg olarak hedeflendiği  bu çalışmada ideal infüzyon hızının 0.125 μg kg ^-1dk^-1  olduğu belirlenmiştir. Gemma ve ark.(20) transsfenoidal cerrahide izofluran (maksimum % 2)  ve izofluran-remifentanil (% 0.5 izofluran - maksimum 2 μg kg^-1 dk^-1 remifentanil) kombinasyonunu  karşılaştırdıkları çalışmalarında, OAB’yi 60-80 mmHg olarak hedef almışlardır. Azot protoksit varlığında, izofluran konsantrasyonunun sabit,  remifentanil infüzyon hızının değişken olduğu bu çalışmada, ortalama remifentanil infüzyon hızı  0.22 ± 0.17 μg kg^-1 dk^-1  olarak belirlenmiştir.

EEG ve remifentanil

İzofluran anestezisi altındaki köpeklere alfentanil ve remifentanil uygulanan  bir çalışmada,  EEG’de başlangıçta  düşük amplitüd yüksek frekans izlenmesine karşın; opioid uygulaması sırasında  trase yüksek amplitüd düşük frekansa yer değiştirmiştir.  Dolayısıyla, remifentanil ve alfentanil EEG’de benzer  aktiviteye neden olmaktadır (30). Remifentanilin epileptik aktiviteyi artırdığına dair bir kanıt saptanamamıştır, ancak literatürde bir olguda remifentanil kullanımına bağlı epilepsi tanımlanmıştır (24). Bunun yanısıra, uyanık epilepsi cerrahisinde remifentanil  sedatif dozda  (0.1 µg kg^-1 dk^-1) uygulandığında,  intraoperatif elektrokortikografide (ECoG) spike aktivitesini etkilemediği belirtilmiştir (26).

Derlenme ve postoperatif ağrı

Remifentanil, farmakokinetik özelliği nedeniyle, anestezi sonrasında erken derlenmeye yol açmaktadır (44). Baker  ve ark. (5)  remifentanil / N₂O’nun kesilmesini takiben  olguların 3.6 ± 2.5 dk içerisinde komutlara uyduğunu ve 7.2 ± 4.5 dk. içerisinde de ekstübe edildiğini vurgulamışlardır. Balakrishnan ve ark. (6) remifentanil ve fentanili karşılaştırdıkları çalışmalarında, trakeal ekstübasyon zamanının  remifentanil grubunda  (4 - 8 dk), fentanil grubundan daha kısa olduğunu belirlemişlerdir. Buna karşın  Guy ve ark. (23) trakeal ekstübasyon zamanının remifentanil ve fentanil uygulamalarında benzer olduğunu bildirmişlerdir. Coles ve ark. (14)    propofol ile kombine uyguladıkları remifentanil, fentanil ve  alfentanili karşılaştırdıklarında, remifentanil (6 ± 3 dk ) ve fentanil grubunda göz açma zamanının benzer olduğunu bildirmişlerdir. Göz açma süresinin her iki grupta alfentanil grubundan (21 ± 14 dk) daha kısa olduğu saptanmıştır. Buna karşın Sneyd ve ark. (76),  kraniyotomi yapılan olgularda ekstübasyon zamanı ve verbal uyarılara yanıt verme süreleri açısından remifentanil ile alfentanil arasında bir fark olmadığını belirtmişlerdir.

 Remifentanil uygulaması sonrasında uyanma döneminde ortaya çıkan hipertansiyon genellikle hastaların ağrı duymasına sekonderdir. Ağrı veya  postoperatif oryantasyon bozukluğundan  kaynaklanan hipertansiyon remifentanil uygulanan olgularda  bir intrakraniyal kanamayı davet edebilir. Bu nedenle hastalar uyanmadan analjezi sağlandığı zaman hipertansiyon gelişimi azaltılabilir. Supratentoriyal kraniyotomilerde remifentanil ve fentanilin karşılaştırıldığı bir çalışmada, postoperatif devrede remifentanil grubunda kan basıncının fentanil grubundan daha yüksek seyrettiği ve analjezik gereksiniminin remifentanil grubunda daha erken dönemde olduğu bildirilmiştir (23).  Buna karşın,  Sneyd ve ark. (76) derlenme odasında remifentanil ve alfentanil ile analjezik kullanımının birbirine benzer olduğunu belirtmişlerdir.

DEKSMEDETOMİDİN 

α2 adrenoreseptörler, santral sempatolitik etki ile endotrakeal entübasyon ve cerrahi strese yanıtta  hemodinamik stabilite sağlar,   anestetik ve opioid ihtiyacını azaltır, sedasyon, anksiyolizis ve analjezi  sağlarlar (15).

α2 adrenoreseptörlerin noradrenerjik nörotransmisyonda bir azalma ile insanlarda ve hayvanlarda anestezik koruyucu etkisye sahip oldukları bildirilmiştir (1, 75).  Abdominal histerektomi operasyonu geçirecek olgularda yüksek dozlarda deksmedetomidin (0.6  mg kg^-1 saat ^-1) uygulaması ile endotrakeal entübasyon sırasındaki sempatik aktivasyon baskılanmış ve anestetik gereksiniminde azalma saptanmıştır (1). α2 adrenoreseptörler yalnızca volatil anestetiklerin değil intravenöz anesteziklerin de ihtiyacını azaltırlar,  ayrıca analjezik ve opioid koruyucu etkiye de  sahiptirler (65). 

Deksmedetomidin’in serebral fizyoloji üzerine etkisi

α2 adrenoreseptörler serebral vasküler yatakta oldukça geniş bir yayılım gösterirler ve bu reseptörlerin aktivasyonu spesifik bir vazokonsrüktif yanıta neden olur.

Kortikal kan damarlarında presinaptik α2 adrenoreseptörlerin aktivasyonu  norepinefrin salınımını azaltırken,  postsinaptik α2 adrenoreseptörler  vasküler düz kastaki tonüsü artırabilir. Böylece,  deksmedetomidin infüzyonu hem direkt olarak ( α2-agonistlerle ilişkili kalsiyum akışında artma) vasküler düz kas konstrüksiyonunu tetikler,  hem de  indirekt  yoldan santral sempatik aktivitede değişiklikler yapar ve serebral metabolik oranı azaltarak serebral kan akımını etkileyebilir. Serebral damarlarda oldukça yaygın bulunmalarına karşın  SKA’nın kontrolü ve serebrovasküler reaktivite üzerine  etkileri tam açık değildir.   

Pentobarbital ve izofluran ile anestetize köpeklerde lokal uygulanan deksmedetomidinin doza bağımlı olarak pial arterlerde vazokonstrüksiyon oluşturduğu gösterilmiştir (36). Sevofluran ve izofluran anestezisi altındaki köpeklerde,   farklı dozlarda    ( 0.5, 1  ve 2 µg kg^-1)  deksmedetomidinin izofluran ve sevoflurana bağlı serebral damarlardaki  dilatasyonu azalttığı ve bu etkinin doz ile ilişkisiz olduğu gösterilmiştir (63). 

Halotanla anestetize edilen tavşanlarda PaC0₂ 34 ve 39 mmHg iken, farklı dozlarda deksmedetomidin  (20, 80 ve  320 µg kg^-1  iv ) uygulanmıştır. 20 µg kg^-1  uygulanan grupta,  İKB % 31 oranında azalmıştır.  320 µg kg^-1 grubunda ise İKB değişmeden kalmıştır.  Daha sonra intrakraniyal hipertansiyon oluşturulan tavşanlarda deksmedetomidin (320 µg kg^-1 ) uygulaması sonrasında sajital sinüs kan akımının % 14 oranında azaldığı saptanmıştır (93) .

Yaşları  24-48 arasında değişen gönüllülerde  1 µg kg^-1 iv bolus uygulamayı takiben 0.2  µg kg^-1 saat^-1  (düşük doz) ve 0.6 µg kg^-1 saat^-1 (yüksek doz)  deksmedetomidin infüzyonu ile  SKA’da azalma saptanmıştır. İlacın kesilmesinden sonra serum konsantrasyonu azalmasına karşın SKA 30 dakika  boyunca düşmeye devam etmiştir. Bu azalmanın direkt olarak serebral düz kaslardaki α2 reseptörler  yoluyla oluşan vazokonstrüksiyona veya  serebral metabolik hızın azalmasına sekonder kompansatuar SKA değişikliklerine bağlı olabileceği bildirilmiştir (69). Gönüllülerde   deksmedetomidin  1 µg kg^-1 yükleme dozu verildikten sonra 0.6 µg kg ^-1saat^-1 infüzyona geçilerek  PaCO₂  reaktivitesi ve otoregülasyon değerlendirilmiştir.  OAB’de   ve  V_mca’da azalma saptanmıştır. Hafif derecede PaCO₂ yükselmesine karşın otoregülasyonun korunduğu gözlenmiştir (46).

İnsanlarda intrakraniyal cerrahide deksmedetomidin kullanımı ile ilgili az sayıda bilgi bulunmaktadır (2,79,82).  Beyin tümörü rezeksiyonu uygulanan  olgularda sufentanil-sevofluran anestezisinde  7 olguya,  indüksiyon ve çivili başlık uygulaması öncesinde 1 g  kg^-1 bolus,  ardından  0.3 - 0.8 g kg^-1 saat^-1 deksmedetomidin infüzyonu uygulanmıştır. Total sufentanil miktarı ve labetolol gereksinimi deksmedetomidin uygulanan grupta daha düşük saptanmıştır  (79).

Transsfenoidal pituiter tümör cerrahisinde deksmedetomidinin BOS basıncını etkilemediği bildirilmiştir (82).

Deksmedetomidin’in SEP (somatosensoriyal evok potansiyel), EEG  ve ECoG  üzerine etkisi

Volatil anestetikler veya  N₂0,  SEP amplitüdünde supresyona neden olurken  deksmedetomidin  SEP monitörizasyonu için üstün görünmektedir (11,83). Çocuklarda da uyanık kraniyotomilerde 0.1 - 0.3 µg kg^-1 saat^-1 dozlarda deksmedetomidin uygulanması intraoperatif fonksiyonel testlerin  uygulanabilirliğine izin vermiştir (2). Bununla birlikte  Hayton ve ark. (25) sıçanlarda metedomidinin  (deksmedetomidinin rasemik formu) SEP amplitüdünü suprese ettiğini bildirmişlerdir.

Hayvan  çalışmaları deksmedetomidinin santral noradrenerjik geçisi inhibe ederek epilepsi eşiğini azalttığını göstermiştir (59). Epileptik odak rezeksiyonu planlanan 8 kraniyotomi olgusunda,  deksmedetomidin yeterli operatif koşulları sağlamasının yanısıra elektrokortikografinin  (ECOG) etkinliğini sınırlamıştır (80). 

Deksmedetomidin ve serebral koruma 

         Fokal serebral iskemide, deksmedetomidin uygulamasının (9 µg kg^-1 ) kortekste infarkt volümünü % 40 azalttığı, bunun yanısıra minimal  hiperglisemi ve hipotansiyon oluşturduğu gözlenmiştir (38). İnkomplet serebral iskemide, deksmedetomidin uygulamasıyla plazma katekolamin düzeyinde  düşme ile birlikte histopatolojik iyileşmenin doza bağımlı olarak kontrole göre daha iyi olduğu gözlenmiştir (29). Yüksek doz deksmedetomidin verilen sıçanlarda (15 µg kg^-1)   geçici oklüzyon  sonrası infarkt volümünde kortekste % 31, striatumda ise % 20 oranında azalma bildirilmiştir (45).  Serebral iskemi sırasında sirkülasyondaki katekolaminler azalırken, beyindeki noradrenalin ve glutamat konsantrasyonlarının deksmedetomidinden etkilenmediği de bildirilmiştir (18). Ayrıca, dekmedetomidinin neonatal periyodda nöroprotektif etkiye sahip olduğu, korteks ve beyaz cevherde   eksitotoksik lezyonları önlediği bildirilmiştir (47).

         Nöroprotektif  etkiye yol açan α2 adrenoreseptor  subtipinin α2A  olduğu belirtilmiştir (52). 

         SONUÇ

Nöroanestezide, son yıllarda klinik kullanıma giren inhalasyon ajanlarından sevofluran ve desfluranın 1.0 MAK veya daha düşük konsantrasyonları önerilmektedir. Bu konsantrasyonlarda  serebrovasküler karbondioksit reaktivitesi korunmakta, serebral oksijen ve glukoz tüketimi azalmakta, İKB ise  minimal etkilenmektedir. Bununla birlikte, indüksiyon amaçlı yüksek konsantrasyonlarda uygulanan sevofluranın epileptik aktivitede artışa yol açabileceği unutulmamalıdır.

İntravenöz anestezik ajanlardan biri olan propofolun serebral fizyoloji üzerindeki olumlu etkilerinin olması  (CMR0₂ ve SKA’da azalma, beyin relaksasyonu)  intrakraniyal cerrahide yoğun olarak kullanılmasına olanak sağlamaktadır.

Oldukça kısa etki süreli bir opioid olan remifentanil inhalasyon ajanları veya  propofol ile kombine edilebilmekte, stabil bir hemodinami sağlamasının yanısıra anestezik gereksinimini azaltmakta  ve postoperatif erken derlenme sağlamaktadır. Remifentanilin dozu titizlikle  titre edilir, sistemik hemodinami yakından takip edilir ve erken  devrede analjezik tedavi uygulanabilirse beyin cerrahisi  hastalarında iyi bir tercih olabilir.

Bir α2-agonist olan dekmedetomidin anestezik gereksinimi azaltması ve nöronal koruma sağlaması açısından  gelecekte nöroanestezide uygulama alanı bulabilir.

Bununla birlikte, nöroanestezide ideal anestezik ajan arayışı halen sürmektedir ve bu  konuda daha fazla araştırma yapılmasına gereksinim vardır.    

 KAYNAKLAR

1. Aho M, Lehtinen AM, Erkola O, Kallio A, Korttila K: The effect of intravenously administered dexmedetomidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesthesiology 74: 997-1002, 1991.
2. Ard J, Doyle W,  Bekker A:   Awake Craniotomy with Dexmedetomidine in Pediatric Patients   (Case Report) J Neurosurg Anesthesiol   15:  263–266, 2003.
3. Artru AA, Powers K, Doepfner P: CSF, sagittal sinus, and jugular venous pressures during desflurane or isoflurane anesthesia in dogs. J Neurosurg Anesthesiol  6: 239-248, 1994.
4. Artru AA, Lam AM, Johnson JO, Sperry RJ:  Intracranial pressure, middle cerebral artery flow velocity, and plasma inorganic fluride concentrations in neurosurgical patients receiving sevoflurane or isoflurane. Anesth Analg   85 : 587- 592, 1997.
5. Baker KZ, Ostapkovich N, Sigti MB, Warner DS, Young WL: Intact cerebral blood flow reactivity during remifentanil /N₂0 anaesthesia.  J Neurosurg Anesthesiol  9: 134-140, 1997.
6. Balakrishnan G, Raudzens P, Samra SK, Song K, Boening JA, Bosek V, Jamerson BD : A comparison of remifentanil and fentanyl in  patients undergoing surgery for intracranial mass lesions. Anesth Analg  91: 163-169, 2000. 
7. Bazin JE: Effects of anesthetic agents on intracranial pressure. Ann Fr Anesth Reanim  16: 445-452, 1997.
8. Bedforth NM, Hardman JG, Nathanson MH: Cerebral hemodynamic response to the introduction of desflurane: A comparison with sevoflurane.  Anesth Analg 91: 152-155, 2000.
9. Bedforth NM, Girling KJ, Skinner HJ, Mahajan RP: Effects of desflurane on cerebral autoregulation. Br J Anaesth 87 : 193-197, 2001.
10. Berkowitz RA, William EH, Cunningham F, McDonald T: Changes in cerebral blood flow velocity in children during sevoflurane and halothane anesthesia. J Neurosurg Anesthesiol 8: 194- 198, 1996.
11. Bloom M, Beric A, Bekker A: Dexmedetomidine infusion and  somatosensory evoked potentials. J Neurosurg Anesthesiol 13: 320–322, 2001.
12. Bundgaard H, von Oettingen G, Larsen KM, Landsfeldt U, Jensen KA, Nielsen E, Cold GE: Effects of sevoflurane on intracranial pressure, cerebral blood flow, and cerebral metabolism: A dose-response study in patients subjected to craniotomy for cerebral tumours. Acta Anaesthesiol Scand 42: 621–627, 1998.
13. Cho S, Fujigaki T, Uchiyama Y, Fukusaki M,Shibata O, Sumikawa K: Effects of sevoflurane with and without nitrous oxide on human cerebral circulation. Anesthesiology 85: 755- 760, 1996.
14. Coles JP, Leary TS, Monteiro JN, Brazier P, Summors A, Doyle P, Matta BF, Gupta AK. Propofol anaesthesia for craniotomy: a double blind comparison of remifentanil, alfentanil, and fentanyl. J Neurosurg Anesthesiol  12:15-20, 2000.

15.   Duke P, Maze M, Morrison P: Dexmedetomidine: a general overview. International Congress and symposium series –Redifining Sedation  221; 11-22, 1998.

16.   Egan TD, Lemmens  HJM, Fiset P: The pharmacokinetics of the new short acting opioid remifentanil in healthy adult male volunteers. Anesthesiology 79; 881-892, 1993.

17. Engelhard K, Werner C, Reeker W, Lu H, Mollenberg O, Mielke L, Kochs E: Desflurane and isoflurane improve neurological outcome after incomplete cerebral ischaemia in rats. Br J Anaesth  83: 415-421, 1999.

18.   Engelhard K,  Werner C, Mollenberg O, Rosenbrock H, Kochs E:  Effect of dexmedetomidine on brain neurotransmitter-concentration during cerebral ischemia in the rat- ASA Meeting Abstract  number A-719, 2000.

19. Gauthier A, Girard F, Boudreault D, Ruel M, Todorov A: Sevoflurane provides faster recovery and postoperative neurological assessment than isoflurane in long-duration neurosurgical cases.  Anesth Analg. 95: 1384-1388, 2002.
20. Gemma M, Tommasino C, Cozzi S, Narcisi S, Mortini P, Losa M, Soldarini A: Remifentanil provides hemodynamic stability and faster awakening time in transsphenoidal surgery. Anesth Analg 94:163-168, 2002.
21. Gesztesi Z, Mootz BL, White PF:  The use of remifentanil infusion for hemodynamic control during intracranial surgery. Anesth Analg 9: 1282-1287, 1999.
22. Glass PS, Hardman D, Kamiyama Y, Quill TJ, Marton G, Donn KH, Grosse CM, Hermann D: Preliminary pharmacokinetics and pharmacodynamics of an ultra-short acting opioid:remifentanil (GI87084B). Anesth Analg 77:1031-1040, 1993.
23. Guy J, Hindman BJ, Baker KZ, Borel CO, Maktabi M, Ostapkovich N, Kirchner J, Todd MM, Fogarty- Mack P, Yancy V, Sokoll MD, Mc Allister A, Roland C, Warner DS: Comparison of remifentanil and fentanyl in patients undergoing craniotomy for supratentorial space-occupying lesions. Anesthesiology 86: 514-524, 1997.
24. Haber GW, Litman RS: Generalized tonic-clonic activity after remifentanil administration. Anesth Analg. 93: 1532-1533, 2001.
25. Hayton SM, Kriss A, Muller DP: Comparison of the effects of four anaesthetic agents on somatosensory evoked potentials in the rat. Lab Anim 33: 243–251, 1999.
26. Herrick IA, Craen RA, Blume WT, Novick T,. Gelb AW: Sedative doses of remifentanil have minimal effect  on ECoG  spike activity during  awake epilepsy   surgery.    J Neurosurg  Anesthesiol   14: 55-58, 2002.
27. Hirsch N. Advances in neuroanesthesia. Anaesthesia 2003; 1162-1165. 
28. Hickey R. Effects of anesthesia on cerebral and spinal cord physiology . In: Newfield P, Cottrell JE. Handbook of neuroanesthesia Lippincott Williams and Wilkins.
29. Hoffman WE, Kochs E, Werner C, Thomas C, Albrecht RF: Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat. Reversal by the alpha 2-adrenergic antagonist atipamezole. Anesthesiology 75: 328-332, 1991.
30. Hoffman WE, Cunningham F, James MK, Baughman VL, Albrecht RF:.Effects of remifentanil, a new short-acting opioid, on cerebral blood flow, brain electrical activity, and intracranial pressure in dogs anesthetized with isoflurane and nitrous  oxide. Anesthesiology 79: 107-13, 1993.
31. Hoffman WE, Edelman G:  Comparison of isoflurane and desflurane anesthetic depth using burst suppression of the electroencephalogram in neurosurgical patients. Anesth Analg 81: 811-816, 1995.
32. Hoffman WE, Charbel FT, Edelman G: Desflurane increases brain tissue oxygenation and pH Acta Anaesthesiol  Scand  41: 1162-1166, 1997.
33. Holzer A, Greher M, Hetz H, Standhardt H, Donner A, Heinzl H, Zimpfer M, Illievich UM:  Influence of aortic blood flow velocity on changes of middle cerebral artery blood flow velocity during isoflurane and sevoflurane anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 18: 238-244, 2001.
34. Holzer A, Winter W, Greher M, Reddy M, Stark J, Donner A, Zimpfer M, Illievich UM:     A comparison of propofol and sevoflurane anaesthesia: effects on aortic blood flow velocity and middle cerebral artery blood flow velocity. Anaesthesia 58: 217-222, 2003.
35. Iijima T, Nakamura Z, Iwao Y, Sankawa H: The epileptogenic properties of the volatile anesthetics sevoflurane and isoflurane in patients with epilepsy. Anesth Analg 91: 989-995, 2000.
36. Ishiyama T,  Dohi S, Iida H, Watanabe  Y,  Shimonaka H: Mechanisms of dexmedetomidine-induced cerebrovascular effects in canine in vivo experiments. Anesth  Analg  81, 1208-1215, 1995.
37. Ito H, Watanabe Y, Isshiki A, Uchino H.Neuroprotective properties of propofol and midazolam, but not pentobarbital, on neuronal damage induced by forebrain ischemia, based on the GABAA receptors. Acta Anaesthesiol Scand. 43:153-62, 1999.
38. Jolkkonen J, Puurunen K, Koistinaho J, Kauppinen R, Haapalinna A, Nieminen L, Sivenius J: Neuroprotection by the alpha 2-adrenoceptor agonist, dexmedetomidine, in rat focal cerebral ischemia. Eur J Pharmacol 7;  372:31-36, 1999.
39. Kaisti KK, Jaaskelainen SK, Rinne JO, Metsahonkala L, Scheinin H: Epileptiform discharges during 2 MAC sevoflurane anesthesia in two healthy volunteers. Anesthesiology. 91: 1952-1955, 1999.
40. Kaisti KK, Langsjo JW, Aalto S, Oikonen V, Sipila H, Teras M, Hinkka S, Metsahonkala L, Scheinin H: Effects of sevoflurane, propofol, and adjunct nitrous oxide on regional cerebral blood flow, oxygen consumption, and blood volume in humans. Anesthesiology 99: 603-613, 2003.
41. Kitaguchi K, Ohsumi H, Kuro M, Nakajima T, Hayashi Y: Effects of sevoflurane on cerebral circulation and metabolism in patients with ischemic cerebrovascular disease. Anesthesiology 79: 704-709, 1993.
42. Klimscha W, Ullrich R,  Nasel C, Dietrich W, Illievich UM, Wildling E, Tschernko E, Weidekamm C,  Adler L,  Heikenwalder G, Horvath G, Sladen RN:  High-dose remifentanil does not impair cerebrovascular carbondioxide reactivity in healthy male volunteers. Anesthesiology   99: 834-840, 2003.
43. Kolbitsch C, Lorenz IH, Hormann C, Schocke M, Kremser C, Zschiegner F, Lockinger A, Pfeiffer KP, Felber S, Benzer A:  A subanesthetic concentration of sevoflurane increases regional cerebral blood flow and regional cerebral blood volume and decreases regional mean transit time and regional cerebrovascular resistance in volunteers. Anesth Analg 91: 156-162, 2000.
44. Kovac AL, Azad SS, Steer P, Witkowski T, Batenhorst R, McNeal S:   Remifentanil versus alfentanil in a balanced anesthetic technique for total abdominal hysterectomy. J  Clin Anesth  9: 532-541, 1997.

45.   Kuhmonen J, Haapalinna A, Sivenius J: Effects of dexmedetomidine after transient and permanent occlusion of the middle cerebral artery in the rat. J Neural Transm  108:261-271, 2001.

46.   Lam AM,  Bhatia S,  Lee LA, Visco E, Vavilala MS:  Influence of dexmedetomidine on CO₂ reactivity and cerebral autoregulation in healthy volunteers. ASA Meeting Abstract number A-341, 2001.

47.   Laudenbach V,  Mantz J, Evrard P, Gressens P: Dexmedetomidine protects against neonatal excitototoxic brain injury. ASA Meeting Abstract number A732, 2000.

48. Luginbuehl IA, Fredrickson MJ, Karsli C, Bissonnette B:  Cerebral blood flow velocity in children anaesthetized with desflurane. Paediatr Anaesth 13: 496-500, 2003.
49. Luo F, Wang E, Wang B, Jiao X, Hou L, Gao Y:  Effects of desflurane on jugular bulb gases and pressure in neurosurgical patients. J Neurosurg Anesthesiol  14:12-5, 2002.
50. Lutz LJ, Milde JH, Milde LN:  The cerebral functional, metabolic, and hemodynamic effects of desflurane in dogs. Anesthesiology 73:125-31, 1990.
51. Lutz LJ, Milde JH, Milde LN: The response of the canine cerebral circulation to hyperventilation during anesthesia with desflurane. Anesthesiology  74: 504-507, 1991.

52.   Ma D,  Hossain M,  Franks NP, Maze M: Role of the _2A-adrenoceptor subtype in the neuroprotective effect of dexmedetomidine.  ASA Meeting Abstract number A-832, 2003.

53. Manohar M., Parks CM:  Porcine  systemic and regional organ flow during 1.0 and 1.5 MAC minimum alveolar concentrations sevoflurane anesthesia without and with 50% nitrous oxide. J Pharmacol Exp Ther. 231: 640-648.1984.
54. Matta BF, Mayberg TS, Lam AM:  Direct cerebrovasodilatory effects of  halothane, isoflurane, and desflurane during propofol-induced isoelectric electroencephalogram in humans. Anesthesiology 83:  980-985, 1995.
55. Mielck F, Stephan H, Weyland A, Sonntag H:  Is cerebral venous oxygen saturation an indicator of cerebral circulation?  Anaesthesist  44: 359-363, 1995.
56. Mielck F, Stephan H, Buhre W, Weyland A, Sonntag H:  Effects of 1 MAC desflurane on cerebral metabolism, blood flow and carbon dioxide reactivity in humans. Br J Anaesth 81: 155-160, 1998.
57. Mielck F, Stephan H, Weyland A, Sonntag H: Effects of one minimum alveolar anesthesic concentration sevoflurane on cerebral metabolism, blood flow, and CO₂ reactivity in cardiac patients. Anesth Analg 89: 364–369, 1999.
58. Milde LN, Milde JH:  The cerebral and systemic hemodynamic and metabolic effects of desflurane-induced hypotension in dogs. Anesthesiology  74: 513-518, 1991.
59. Miyazaki Y, Adachi T, Kurata J, Utsumi J, Shichino T, Segawa H:  Dexmedetomidine reduces seizure threshold during enflurane anaesthesia in cats. Br J Anaesth. 82 : 935-937, 1999.
60. Munoz HR, Nunez GE, de la Fuente JE, Campos MG:  The effect of nitrous oxide on jugular bulb oxygen saturation during remifentanil plus target-controlled infusion propofol or sevoflurane in patients with brain tumors. Anesth Analg 94: 389-392, 2002.
61. Muzzi DA, Losasso TJ, Dietz NM, Faust RJ, Cucchiara RF, Milde LN: The effect of desflurane and isoflurane on cerebrospinal fluid pressure in humans with supratentorial  mass lesions. Anesthesiology 76: 720-724, 1992.
62. Nishiyama T, Matsukawa T, Yokoyama T, Hanaoka K: Cerebrovascular carbon dioxide reactivity during general anesthesia: a comparison between sevoflurane and isoflurane. Anesth Analg 89: 1437-1441, 1999.
63. Ohata H, Iida H, Dohi S, Watanabe Y: Intravenous Dexmedetomidine inhibits cerebrovascular dilation induced by isoflurane and sevoflurane in dogs. Anesth Analg 89: 370-377, 1999.
64. Ornstein E, Young WL, Fleischer LH, Ostapkovich N:  Desflurane and isoflurane have similar effects on cerebral blood flow in patients with intracranial mass lesions. Anesthesiology  79: 498-502, 1993.

65.   Peden CJ, Cloote AH, Stratford N, Prys-Roberts C: The effect of intravenous dexmedetomidine premedication on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil. Anaesthesia  56: 408-413, 2001.

66. Petersen KD,  Landsfeldt U,   Cold, GE, Petersen CB, Mau S, Hauerberg J, Holst P, Olsen KS:  Intracranial pressure and cerebral hemodynamic in patients with cerebral tumors: a randomized prospective study of patients subjected to craniotomy in propofol–fentanyl, isoflurane–fentanyl, or sevoflurane–fentanyl anesthesia. Anesthesiology 98: 329–336, 2003.
67. Pittman JE, Sheng H, Pearlstein R, Brinkhous A, Dexter F, Warner DS.Comparison of the effects of propofol and pentobarbital on neurologic outcome and cerebral infarct size after temporary focal ischemia in the rat. Anesthesiology. 87: 1139-44. 1997.
68. Ravussin P, Revelly JP, Chiolero R. Clinical use of propofol in neuroanesthesia.
    Agressologie 32: 407-11, 1991.
69. Richard C. Prielipp RC,  Wall MH,  Tobin JR, Groban L, Cannon MA,  Fahey FH,  Gage D,  Stump DA,  James RL, Bennett J,  Butterworth J: Dexmedetomidine-induced sedation in volunteers decreases  regional and global cerebral blood flow. Anesth Analg  95: 1052-1059, 2002.

70.   Rossignol B, Gueret G, Gall GL,  Arvieux CC:  A comparison of sevoflurane, target-controlled infusion propofol, anesthesia in patients undergoing elective brain tumor surgery: costs and recovery profile. ASA abtract number  A-280, 2003.

71. Rowney DA, Fairgrieve R, Bissonnette B: Cerebrovascular carbon dioxide reactivity in children anaesthetized with sevoflurane. Br J Anaesth 88: 357-361, 2002.
72. Sakai K, Cho S, Fukusaki M, Shibata O, Sumikawa K.The effects of propofol with and without ketamine on human cerebral blood flow velocity and CO₂ response. Anesth Analg. 90:377-82, 2000.
73. Scheller MS, Tateishi A,Drummond JC, Zornow MH: The effect of sevoflurane on cerebral blood flow cerebral metabolic rate for oxygen, intracranial pressure and electroencephalogram are similar to those of isoflurane in the rabbit. Anesthesiology 68: 548-551,1988.
74. Scheller MS, Nakakimura K.Fleischer JE, Zornow MH:  Cerebral effect of sevoflurane in the dog. Comparison with isoflurane and enflurane. Br J Anesth 65: 388-392,1990.
75. Schmeling WT, Ganjoo P, Staunton M, Drexler C, Farber NE: Pretreatment with dexmedetomidine: altered indices of anesthetic depth for halothane in the neuraxis of cats. Anesth Analg 88: 625-32, 1999.

76.   Sneyd JR,  Whaley HL, Dimpel HL, Andrews CJ:  An open, randomized comparison of alfentanil, remifentanil and alfentanil followed by remifentanil in anaesthesia  for craniotomy. Br J Anaesth  81: 361-364, 1998.  

77. Sponheim S, Skraastad O, Helseth E, Due-Tonnesen B, Aamodt G, Breivik H:  Effects of 0.5 and 1.0 MAC isoflurane, sevoflurane and desflurane on intracranial and cerebral perfusion pressures in children. Acta Anaesthesiol Scand 47: 932-928, 2003.
78. Stephan H, Sonntag H, Schenk HD, Kohlhausen S. Effect of Disoprivan (propofol) on the circulation and oxygen consumption of the brain and CO2 reactivity of brain vessels in the human. Anaesthesist. 36: 60-5,1987.
79. Sturaitis MK, Kroin JS, Swamidoss CP, Cerullo LJ,  Tuman KJ:  Effects of intraoperative dexmedetomidine infusion on hemodynamic stability during brain tumor resection. ASA Meeting Abstract number A-310, 2002.

80.   Sturaitis MK, Ford EW,   Palac SM,. Smith  MC, Tuman KJ:  Effect of dexmedetomidine on operative conditions and electrocorticographic responses during asleep craniotomy for seizure focus resection.  ASA Meeting Abstract number A- 290, 2003.

81. Takahashi H, Murata K, Ikeda K: Sevoflurane does not increase intracranial pressure in hyperventilated dogs. Br J Anaesth. 71: 551-555,1993.

82.   Talke P, Tong C, Lee HW, Caldwell J, Eisenach JC, Richardson CA: Effect of dexmedetomidine on lumbar cerebrospinal fluid pressure in humans. Anesth Analg 85:358-364, 1997.

83. Thornton C, Lucas MA, Newton DE, Dore CJ, Jones RM: Effects of dexmedetomidine on isoflurane requirements in healthy volunteers. II. Auditory and somatosensory evoked responses. Br J Anaesth  83: 381–386, 1999.
84. Tonner PH, Scholz J, Krause T, Paris A, von Knobelsdorff G, Schulte an Esch J: Administration of sufentanil and nitrous oxide blunts cardiovascular effects of desflurane but does not prevent an increase in middle cerebral artery blood flow velocity. Eur J Anaesthesiol  14:389-96, 1997.  
85. Vakkuri A, Yli-Hankala A, Sarkela M, Lindgren L, Mennander S, Korttila K, Saarnivaara L, Jantti V:  Sevoflurane mask induction of  anaesthesia  is  associated  with  epileptiform   EEG    in children.  Acta  Anaesthesiol Scand 45: 805-11, 2001.
86. Vandesteene A, Trempont V, Engelman E, Deloof T, Focroul M, Schoutens A, de Rood M.Effect of propofol on cerebral blood flow and metabolism in man. Anaesthesia. 43 Suppl:42-3, 1988.
87. Van Hemelrijck J, Van Aken H, Plets C, Goffin J, Vermaut G. The effects of propofol on intracranial pressure and cerebral perfusion pressure in patients with brain tumors. Acta Anaesthesiol Belg  40: 95-100, 1989.
88. Van Hemelrijck J, Van Aken H, Merckx L, Mulier J.Anesthesia for craniotomy: total intravenous anesthesia with propofol and alfentanil compared to anesthesia with thiopental sodium, isoflurane, fentanyl, and nitrous oxide. J Clin Anesth. 3:131-6, 1991.
89. Young Y, Menon DK, Tisavipat N, Matta BF, Jones JG. Propofol neuroprotection in a rat model of ischaemia reperfusion injury. Eur J Anaesthesiol. 14: 320-6, 1997.
90. Wallerstedt SM, Reinstrup P, Uski T, Bodelsson M. Effects of propofol on isolated human pial arteries. Acta Anaesthesiol Scand. 43:1065-8, 1999.
91. Wang B, Bai Q, Jiao X, Wang E, White PF.  Effect of sedative and hypnotic doses of propofol on the EEG activity of patients with or without a history of seizure disorders. J Neurosurg Anesthesiol, 9; 335-40, 1997.
92. Warner DS,  Hindman BJ, Todd MM, Savin PD, Kirchner J, Roland CL, Jamerson BD: Intracranial pressure and hemodynamic effects of remifentanil versus alfentanil in in patients undergoing supratentorial craniotomy. Anesth Analg  83: 348-353,1996.
93. Zornow MH, Scheller MS, Sheehan PB, Strnat MA, Matsumoto M: Intracranial pressure effects of dexmedetomidine in rabbits. Anesth Analg  75: 232-237, 1992.