TÜRK NÖROŞİRÜRJİ DERGİSİNDE YAYINA KABUL EDİLDİ.

Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ, Y. Doç. Dr. Murat GÜNDÜZ, Doç. Dr. Hayri ÖZBEK

KRANİYOTOMİLERDE ANALJEZİ YÖNETİMİ

ÖZET

Klasik olarak nörocerrahi geçiren olguların minimal postoperatif ağrı duydukları ve az analjezik gereksimleri olduğu iddia edilir.  Bununla birlikte, olguların  %60’dan fazlası  nörocerrahiden sonra  orta dereceden  ciddiye kadar değişen  ağrı duymaktadır ve kraniyotomi sonrasında görülen postoperatif ağrının tedavisi halen suboptimaldir. Olgularda ortaya çıkabilecek  postoperatif hipertansiyon, huzursuzluk nedeniyle postoperatif ağrının beyin cerrahları veya anestezistler  tarafından mutlaka azaltılması gerekir.  Bu makalede postoperatif kraniyotomi ağrı tedavisinde değişik ajanların rolü ve sonuçlar tartışılacaktır.  

GİRİŞ

Kraniyotomi sonrasında görülen ağrının  klasik görüş olarak az olduğu kabul edilir ve genellikle önemsenmemektedir.  Ancak düşünülenin aksine kraniyotomi sonrasında da orta derecede veya ciddi ağrının oldukça  yaygın olduğu bildirilmektedir ve bu ağrının özellikle kraniyotomiyi takiben ilk 2 saat içerisinde oldukça fazla olduğu gözlenmektedir. Bu amaçla, lokal anestezik enjeksiyonu, nonsteridal antiinflamatuar ajanlar, ketamin, opiodler, tramadol vb. ilaçlar uygulanmaktadır. Bununla birlikte kraniyotomilerde ciddi ağrıdan şikayet eden olgularda ideal bir analjezik ajan ve/veya yaklaşım  arayışı halen sürmektedir. Burada en önemli klavuz hastanın bilinç düzeyidir.  Eğer bilinç açık ve hastanın ağrı algılaması varsa  mutlaka postoperatif analjezi uygulanmalıdır.  Bu makalede postoperatif kraniyotomi ağrı tedavisinde değişik ajanların rolü ve sonuçlar tartışılacaktır.  

 Kraniyotomi uygulamalarında başın pozisyonunu sağlamak ve sabitleştirmek amacıyla çivili başlık yerleştirilmesi veya cilt insizyonu sırasında  ağrı ve hemodinamik değişiklikler beklenir (6) .  Bu değişiklikler olgularda beyin ödemine, intrakraniyal basınçta (İKB) artışa, anevrizması bulunan olgularda  ise intrakraniyal hemorajiye neden olabilir. Bu uygulama öncesinde  lokal anestezik enjekte edilmesi  veya skalp bloğu uygulanması arteriyel hipertansiyonu ve taşikardiyi önleyebilir. Bununla birlikte başın hareketi, çivili başlığın sık sık yer değiştirmesi ve yetersiz miktarda  lokal anestezik kullanılması  hemodinamik değişikliklerin engellenmesinde yetersiz olabilir.   Kraniyotomi sırasında istenmeyen bu hemodinamik etkileri ortadan kaldırmak için literatürde sodyum tiyopental, alfentanil, sufentanil ve esmolol vb. ajanlar kullanılmıştır ( 6,7,11,25). Lokal anestezik enjeksiyonu ile postoperatif dönemde ağrı tedavisine de katkıda bulunulur.  

Kraniyotomi sonrasında görülen ağrının  genel olarak önemsiz ve /veya az olduğu kabul edilir. Post-kraniyotomi ağrısının lumbar laminektomi veya fasiyal rekonstrüksiyon vb. operasyonlardan sonra ortaya çıkan ağrıdan daha az olduğu bildirilmiştir (8).   Bununla birlikte, düşünülenin aksine kraniyotomi sonrasında da orta derecede veya ciddi ağrının oldukça  yaygın olduğu dikkati çekmektedir (2,12,16,17,19,37). Elektif kraniyotomi uygulanan 52 olguda gerçekleştirilen retrospektif bir  çalışmada ilk 24 saatte gözlenen ağrı değerlendirilmiştir.  Operasyon sonrasındaki ilk 2 saat içerisinde %18 olgu oldukça ızdırap verici , %37 olgu şiddetli , %29 olgu orta dereceli  ve %4 olgu ise hafif ağrıdan şikayetçi olmuştur. Olguların yalnızca %12’si kraniyotomiyi takiben 24 saat içerisinde ağrı tanımlamamıştır (26).  

Genellikle postkraniyotomi ağrısında kısa süreli bir parenteral uygulamayı takiben oral analjezikler kullanılması  önerilmektedir. Hafiften orta dereceye kadar ağrının tedavisi sırasında aşırı  sedasyona yol açarak dakika volümünü düşürecek, PC0₂  basıncını yükseltebilecek ve  pupiller reflekslerde değişikliğe neden olabilecek ajanlardan kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, kraniyotomilerde ciddi ağrıdan şikayet eden olgularda respiratuar depresyon, sedasyon, pupiller konstrüksiyon, bulantı ve kusmaya yol açmayan ideal bir analjezik arayışı halen sürmektedir(12).

Kraniyotominin yeri ve konulan endikasyonun ağrının derecesinde rol oynadığı bildirilse de  supratentoriyal ve infratentoriyal tümörlerde postoperatif ağrı arasında bir fark olmadığı belirlenmiştir (16,32). Ayrıca,  değişik bölgelere yapılan elektif kraniyotomilerde  ağrının şiddeti ile  kullanılan kodein dozu arasında da bir ilişki saptanamamıştır.    

• OPİOİDLER

Düşük doz narkotik tekniklerinin kullanımının artış göstermesi veya remifentanil uygulaması kraniyotomi sırasındaki opioid kullanımının yeniden gözden geçirilmesini gerektirmektedir. Remifentanil analjezik potansiyeli fentanile benzeyen, metabolizması öncelikle nonspesifik esterazlar yoluyla olan yeni bir  m (mü)  opioid reseptör agonistidir. Hızlı eliminasyona sahiptir ve yarı ömrü 8-10 dakikadır. Uzun süreli infüzyonlar ve tekrarlayan uygulamalardan sonra birikiminin olmamasıyla karekterizedir. Bunun yanısıra hızla metabolize edildiği için postoperatif ağrı tedavisinin önceden planlanması gerekmektedir (11,13). Nitekim, remifentanil ve fentanilin karşılaştırıldığı prospektif randomize bir çalışmada, postoperatif dönemde remifentanil grubunda ağrıya bağlı olarak daha yüksek oranda hipertansiyon gözlendiği bildirilmiştir (13).

İngiltere ve İrlanda’ da Nöroanestezi Derneği’ne  ait üyeler arasında yapılan bir çalışmada nöroanestezistlerin büyük bir çoğunluğu tarafından halen postoperatif analjezide en yaygın olarak  intramuskuler kodein fosfat  veya dihidro kodeinin kullanıldığı bildirilmiştir. Nöroanestezistlerin yalnızca çok azı ( 110 kişiden 4’ü)  postoperatif dönemde  opioid kullanılmasını  önermiş, çoğunluğu ise respiratuar depresyon ve sedasyondan dolayı tercih etmediklerini belirtmişlerdir.  Yine bu çalışmada  %50’den daha fazla olguda yetersiz postoperatif analjezi sağlandığı dikkati çekmiştir       (34). 

Quiney ve ark. da  (26) bu çalışmaya benzer olarak,  kodein fosfat uygulaması ile  kraniyotomi sonrası görülen ağrının zayıf oranda tedavi edildiğini  ve ilk 24 saat içerisinde  kullanılan kodein dozunun ortalama 123 mg olduğunu bildirmişlerdir.

Nörocerrahi olgularında hasta kontrollü analjezi (HKA) bir diğer analjezi yöntemidir.  Kraniyotomilerde HKA’de oksikodon ile birlikte uygulanan parasetamol ve ketoprofen karşılaştırılmıştır. Kullanılan  oksikodonun dozu,  ağrı skorları ve oluşan yan etkiler kaydedilmiştir. Ketoprofen uygulanan olgularda parasetamole göre daha az oksikodon gereksinimi olmuş  ve ağrı skorları bu grupta daha düşük seyretmiştir. HKA’ de oksikodonun hipoventilasyon, desatürasyon ve aşırı sedasyona yol açmaksızın   kraniyotomi sonrasındaki ağrının kontrolünde  faydalı olabileceği bildirilmiştir ( 36).  

Morfin  yan etkilere (bulantı, kusma, sedasyon, kaşıntı, üriner retansiyon vb ) sahip olmakla birlikte kraniyotomi sonrasındaki ağrıda etkilidir, fakat oluşabilecek postoperatif somnolans morfin kullanımını sınırlamaktadır.  Kraniyomilerde HKA’de morfin sülfat ( 1 mg bolus 10 dk kilitli kalma süresi) intramusküler kodein fosfat ile karşılaştırılmış ve morfin kullanılan olgularda oldukça geniş bir doz aralığının olması dikkati çekmiştir (2-79 mg, ortalama 17 mg).  Ağrı skorları, bulantı-kusma, sedasyon  ve solunum sayıları iki grupta benzerlik göstermiştir.   Dolayısıyla HKA’de morfinin intrakraniyal cerrahi geçiren olgularda yararlı olabileceği kabul edilmiştir(35).

• TRAMADOL

Zayıf bir µ reseptör agonisti olan tramadol serotonin ve noradrenalin geri alınım inhibitörüdür, santral etkili bir analjezik kabul edilir(3,21).  Respiratuar depresyona yol açmaksızın morfine benzer analjezik etki göstermesi tramadolun avantajı olarak kabul edilebilir(15,38).  Nöropatik ağrının tedavisinde trisiklik antidepresanlar ve karbamazepin halen ilk sıraları paylaşmasına rağmen noradrenalin serotonin yollarında modülasyona neden olmasından dolayı  tramadolun de uygulanabileceği bildirilmiştir (3,9).  Sıçanlarda yapılan bir çalışmada intraperitoneal tramadolun doza bağımlı olarak lezyon bulunan ve bulunmayan sinirlerde antinosiseptif etki oluşturduğu, analjezik etkinin lezyonlu sinirlerde daha belirgin olduğu, periferik nöropatilerde tramadolun bazı semptomları azaltabileceği belirtilmiştir. Oluşan bu etkinin naloksanla parsiyel olarak inhibe edilmesi, tramadolun etki mekanizmasında nonopioid mekanizmaların da rol oynadığını düşündürmüştür (3). Tramadolun intradermal enjeksiyonu ile  lidokaine benzer  bir lokal anestetik etki oluşturduğu, bunun yanısıra propofol uygulamasına bağlı ağrının tramadol ile  önlendiği de gösterilmiştir. Lokal uygulanan tramadolun analjezik etkinliğinin kısa süreli olduğu belirtilmektedir (28,29) .

Tramadol  0.75 mg/kg ve 1.0 mg/kg dozlarında  uygulandığında ortalama arter basıncı (OAB), İKB ve  serebral perfüzyon basıncında  (SPB)  anlamlı  bir değişiklik oluşturmamıştır.  Analjezi 5 puanlı skala ile değerlendirilmiş ve 0.75 mg kg^-1  tramadol uygulanan grupta   analjezi %50 olguda, mg kg^-1 uygulanan grupda ise  %88 olguda sağlanmıştır (9).  Propofol- remifentanil anestezisi altında uygulanan supratentorial kraniyotomi sonrasında analjezik olarak parasetamol (P), parasetamol-tramadol (PT)  ve parasetamol-nalbufin (PN)   karşılaştırılmıştır. Cerrahinin bitiminden bir saat önce tüm olgulara 30 mg kg^-1 propasetamol İ.V uygulanmış ve  her 6 saatte bir  30 mg kg^-1 devam edilmiştir.  PT grubuna cerrahinin bitiminden  1 saat önce 1.5 mg/kg tramadol verilmiştir.  Bu çalışmada tek başına parasetamolun kraniyotomi ağrısında  yetersiz kaldığı,  parasetamol ile birlikte tramadol ve nalbufin uygulamalarının yeterli analjezi sağladığı bildirilmiştir ( 37).

Analjezik etkinin yanısıra tramadol kraniyotomi uygulanan olgularda  bulantı ve kusma riskini arttırabilir, somnolansa neden olabilir.   Elektif intrakraniyal cerrahi sonrasında kodein (60 mg) ve tramadolun  iki farklı dozu ( 50 mg  ve 75 mg)   karşılaştırılmıştır. Operasyonu takiben, ilk 48 saatte kodein uygulanan grupta tramadole oranla daha düşük ağrı skorları elde edilmiştir.   Buna karşın yüksek doz tramadol (75 mg)  verilen olgularda sedasyon ve bulantı-kusma daha fazla oranda gözlenmiştir (17).  

Karbamezapin kullanan olgularda da karbamezapinin hepatik enzim indüksiyonuna neden olarak  tramadolun etkisini azaltabileceği akılda tutulmalıdır (12).     

• NONSTEROİDAL ANTİ-İNFLAMATUAR İLAÇLAR

Genel anlamda platelet fonksiyonlarını etkiledikleri için nörocerrahi olgularında kontraendike olarak kabul edilirler.  Ancak, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) diklofenak’ın  SAK sonrasında vazospazmı önlediği gösterilmiştir (5). Hayvan çalışmalarında da diklofenak’ın  serebral kan akımını azalttığı gösterilmiştir (27). Bununla birlikte insanlarda supratentorial patolojilerde diklofenak uygulamasının ( 75 mg i.v) TCD ile değerlendirilen  serebral kan akım hızında önemli bir değişikliğe neden olmadığı saptanmıştır(18).

İndometasin potent bir serebral vazokonstrüktör olup,  serebral kan akımını anlamlı olarak azalttığı (%40)  buna karşın serebral metabolik oranı değiştirmediği bilinmektedir (4,20,22). İndometasinin neden olduğu serebral vazokonsrüksiyonun nedeni tam olarak belli değildir, prostaglandin inhibisyonundan çok başka  mekanizmaların sorumlu olduğu düşünülmektedir(4).

Parasetamol kraniyotomi sonrasındaki ağrının tedavisinde tek başına yeterli değildir, tramadol veya nalbufin ile kombine uygulanması önerilir(37).

• KETAMİN

Ketamin subanestetik dozlarda  (0.25-0.5 mg kg ^-1 ) NMDA reseptör kanal blokajı yaparak analjezi oluşturur, pik etkiye  1 dk içerisinde ulaşır ve analjezik etkisi 10-15 dk sürer. Kraniyotomilerde subanestetik dozlarda ketamin kullanılarak çivili başlık uygulamasında ortaya çıkan hemodinamik yanıta  etkisi araştırılmıştır. Ketaminin tek başına hemodinamik yanıtı engellemediği, ancak lidokainle birlikte uygulandığında bu yanıtı baskıladığı gösterilmiştir.  Yine ketamin-lidokain grubunda tek başına lidokain veya intravenöz ketamine oranla kalp atım hızında daha az artışa neden olduğu saptanmıştır. Dolayısıyla çivili başlık uygulamasında lokal lidokain ve i.v ketamin kombinasyonunun hemodinamik yanıtı baskılamada oldukça etkin bir yöntem olarak uygulanabileceği belirtilmiştir (1).  

• LOKAL ANESTEZİKLER

Kraniyotomilerde çivili başlığın yol açtığı hemodinamik değişikliklerin giderilmesine yönelik çeşitli faramakolojik ajanların kullnımı ile ilgili bilimsel yayınlar son zamanlarda artmıştır.   Çivili başlık uygulamasında ortaya çıkan hemodinamik yanıta (OAB’daki yükselme) lokal anesteziklerin  etkisi araştırılmıştır (1, 6, 25) . Lidokain, subanestetik dozda ketamin ve lidokain-ketaminin karşılaştırıldığı bir çalışmada, MAB’daki artışı engellemede primer faktörün lidokain olduğu gösterilmiştir (1).    Benzer olarak,  Colley ve ark.  %0.5’lik lidokain uygulamasında OAB’da önemli artışların olmadığını  gözlemişlerdir (6).

 Hartley ve ark.( 14) ise  pediyatrik olgularda  lidokainden daha uzun etki süresine sahip bupivakain infiltrasyonunun  skalp insizyonu sonrasında hemodinamik yanıtı baskıladığını bildirmişlerdir   Yine Pinosky ve ark. ( 30)  %0.5 bupivakain ile yapılan skalp bloğunun çivili başlığa sekonder gelişen hemodinamik değişiklikleri azalttığını  göstermiştir.  Bununla birlikte skalp bloğu zor bir teknik olup,  zaman alıcıdır ve yüksek volümde lokal anestezik kullanımını gerektirir (adult hastada 28 ml), dolayısıyla  olgularda lokal anestetik toksisitesi  riskini artırır.   Her ne kadar bupivakain ile infiltrasyon postoperatif ağrıyı azaltsa da  etkisi  cerrahi sonrası ilk birkaç saatle  sınırlıdır.   

Bupivakaine kimyasal yapı ve etki süresi açısından benzeyen, ancak daha az yan etki profiline sahip ropivakain de skalp bloğunda kullanılmış ve postoperatif ağrıyı azalttığı not edilmiştir.   Supratentorial kraniyotomide cilt kapama öncesinde %0.75 ropivakain,  salin ile karşılaştırılmış,  VAS skorlarının  salin grubunda ropivakain  grubuna oranla (3.7 – 2) daha yüksek olduğu gözlenmiştir (24).

PEDİYATRİK OLGULARDA KRANİYOTOMİ AĞRISININ TEDAVİSİ 

Pediyatrik olgularda çoğu hekim intramusküler enjeksiyondan kaçınmaktadır (23).  Kodeininin aralıklı intramusküler enjeksiyonları ile birlikte, rektal veya oral parasetamol uygulaması gerekebilir.   Major operasyonlarda; perioperatif intravenöz morfin veya fentanil, operasyon odasında rektal parasetamol (yükleme dozu 40 mg kg^--1) ardından  düzenli olarak oral veya rektal (15 mg kg^-1 ) parasetamol önerilir. Bununla birlikte yoğun bakımda takip edilecek olgularda sürekli morfin infüzyonu uygulanabilir.  Minör operasyonlarda; perioperatif intravenöz fentanil, operasyon odasında rektal parasetamol (yükleme dozu 40 mg kg) ardından  düzenli olarak oral veya rektal (15 mg kg^-1 ) parasetamol ile birlikte gastrointestinal kanama yoksa oral veya rektal diklofenak ile ibubrufen önerilir (31) .

Suboksipital kraniyotomi uygulanan çocuklarda kraniyotomi sonrasında ve hastanede kaldığı süre içerisinde her iki saatte bir  minör analjezik tedavinin (parasetamol 10 mg kg^-1 veya ibubrufen 10 mg kg^-1)  postoperatif ağrı skorlarını  ve hastanede kalma süresini azalttığı gösterilmiştir. Bu rejim ile   opioid ve antiemetik gereksimi de  azalmaktadır (33).

 KALICI  POSTKRANİYOTOMİ BAŞAĞRISI

Kraniyotomi sonrasında kalıcı başağrısı da  tanımlanmıştır (10, 20,32).  Patogenezi henüz tam olarak açık değildir.  Posterior fossa ameliyatlarına göre daha düşük insidansa sahip olmasına rağmen supratentorial girişimler sonrasında görülen başağrısı  önemsiz kabul edilmemelidir. Yapılan bir araştırmada,   suptatentorial cerrahi uygulanan 126 olgudan 22 olguda kalıcı başağrısı gelişmiştir.   Bu olgulardan 7’si  (%5.6) 2 aydan uzun  ancak 1 yıldan kısa süreli  başağrısı çekmiş olup,  15 olguda (%11.9) başağrısı cerrahiden sonra 1 yıl sürmüştür.    Kraniyotomi sonrasında görülen bu ağrı  %3.2 olguda medikal olarak düzenli ilaç kullanımı gerekmiştir.  Bu ağrının klinik özelliği gerilim tipi başağrısı ile  hasara (injury) bağlı ağrının kombinasyonu şeklindedir (20).  

Beyin tümörlerini ve epilepsi cerrahisini takiben gelişen başağrılarının zamanla tedrici olarak rezolüsyon gösterdiği ve başağrısının tedavisi için major medikal tedavi gerekmediği bildirilmiştir. Bununla birlikte bu olgularda kalıcı başağrısı nedenlerinin irdelenmesi gerekmektedir.

SONUÇ

Kraniyotomi sırasında skalp insizyonu veya çivili başlık yerleştirilmesi sırasında gözlenen ağrı ve buna sekonder hemodinamik değişiklikleri engellemek amacıyla çok farklı metodlar  uygulanmaktadır, birinin diğerine üstünlüğü ise tartışmalıdır. Kraniyotomi sonrasında gözlenen ağrının tedavisinde ise  yetersiz kalındığı bir gerçektir, bu amaçla   aşırı sedasyon ve pC0₂‘da artışa yol açmayacak,  İKB’yi etkilemeyecek ajanlar tercih edilmelidir. Lokal anestezik infiltrasyonu, NSAİ  bir ajan ve beraberinde PCA morfin veya tramadol  kombinasyonunun uygulandığı bir multimodal yaklaşım bu ağrıyı kontrol edebilir veya minimale indirebilir. 

 KAYNAKLAR

1. Agarwal A, Sinha PK, Pandey CM, Gaur A, Pandey CK, Kaushik S. Effect of a subanesthetic dose of intravenous ketamine and/or local anesthetic infiltration on hemodynamic responses to skull-pin placement: a prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind study. J Neurosurg Anesthesiol. 13:189-194, 2001.
2. Agency for Health Care Policy and Research. Acute pain Management: Operative or medical Procedures and trauma part 2. Clinical Pharmacy  11: 391-414, 1992.
3. Apaydin S,  Uyar M, Karabay NU, Erhan E, Yegül I, Tuglular I.: The antinociceptive effect of tramadol on a model of neuropathic pain in rats. Life Sci. 66: 1627-1637, 2000.
4. Bundgaard H, Jensen K, Cold GE, Bergholt B, Frederiksen R, Pless S. Effects of perioperative indomethacin on intracranial pressure, cerebral blood flow, and cerebral metabolism in patients subjected to craniotomy for cerebral tumors. J Neurosurg Anaesth 8: 273-279,1996.
5. Chyatte D. Prevention of chronic cerebral vasospasm in dogs with ibuprofen and high dose methylprednisolone. Stroke  20: 1021-1026, 1989.
6. Colley PS, Artru AA. Blood pressure response to skull-pin head holder (Abstract). J Neurosurg Anesth 1994;6:313.
7. Doblar DD, Lim YC, Baykan N, et al. Preventing the hypertensive response to skull pin insertion: A comparison of four methods (Abstract). J Neurosurg Anesth 1994;6(4):314.
8. Dunbar P, Visco E, Lam A. Craniotomy procedures are associated with less analgesic requirements than other surgical procedures. Anesth Analg 1999; 88:335-340.
9. Ferber J, Juniewicz H, Glogowska E, et al. Tramadol for postoperative analgesia in intracranial surgery: its effect on ICP and CPP. Neurol Neurochir Pol 2000; 34:70-79.
10. Gee JR, Ishaq Y, Vijayan N. Postcraniotomy headache. Headache. 43:276-278, 2003.
11. Gesztesi Z, Mootz BL, White PF.  The use of remifentanil infusion for hemodynamic control during intracranial surgery. Anesth Analg 89:1282-1287, 1999.
12. Graham AC, Reid MM, Andrews PJD.  Perception of pain experienced and adequacy of analgesia following elective craniotomy ( Correspondence)   Anaesthesia, 54: 814- 15, 1999.
13. 13.   Guy J, Hindman BJ, Baker KZ, Borel CO, Maktabi M, Ostapkovich N, Kirchner J, Todd MM, Fogarty- Mack P, Yancy V, Sokoll MD, Mc Allister A, Roland C, Warner DS. Comparison of remifentanil and fentanyl in patients undergoing craniotomy for supratentorial space-occupying lesions. Anesthesiology 86: 514-524, 1997.
14. Hartley EJ, Bissonnette B, St-Louis P, Rybczynski J, McLeod ME. Scalp infiltration with bupivacaine in pediatric brain surgery. Anesth Analg.73:29-32, 1991.
15. Houmes MR, Vocts MA, Verkaaik A, Erchnann W, Lachmann B. Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe post-operative pain with special regard to respiratory depression. Anesth  Analg 74: 510–514, 1992.
16. Irefin SA, Schubert A, Bloomfield EL, DeBoer GE, Mascha EJ, Ebrahim ZY. The effect of craniotomy location on postoperative pain and nausea. J Anesth. 17: 227-31, 2003.
17. Jeffrey HM, Charlton P, Mellor DJ, Moss E, Vucevic M.Analgesia after intracranial surgery: a double-blind, prospective comparison of codeine and tramadol. Br J Anaesth. 83:245-249, 1999.
18. Jones SJ,  Dinsmore  J. Effect of diclofenac on cerebral blood flow velocity in patients with supratentorial tumours Br J Anaesth  89 : 762-764, 2002.
19. Kane DM. Practical points in the post-operative management of a craniotomy patient. Journal of Post Anaesthetic Nursing  6: 121–124, 1991.
20. Kaur A, Selwa L, Fromes G, Ross DA. Persistent headache after supratentorial craniotomy. Neurosurgery. 47:633-636, 2000.
21. Lee RC, McTavish D, Sorkin EM. Tramadol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs  46: 313–340, 1993.
22. Markus HS, Vallance P, Martin M, Brown M. Differential effect of three cyclooxygenase inhibitors on human cerebral blood flow velocity and carbondioxide reactivity. Stroke 25: 1760-1764, 1994.
23. Morton NS. Prevention and control of pain in children. Br J Anaesthesia  83: 118-29, 1999.
24. Nguyen A, Girard F, Boudreault D, Fugere F, Ruel M, Moumdjian R, Bouthilier A, Caron JL, Bojanowski MW, Girard DC. Scalp nerve blocks decrease the severity of pain after craniotomy.   Anesth Analg. 93:1272-1276, 2001.
25. Ozkose Z, Yardim S, Yurtlu S, Dogulu F, Kaymaz M, Pasaoglu A.The effects of intravenous fentanyl and lidocaine infiltration on the hemodynamic response to skull pin placement. Neurosurg Rev. 24:35-37, 2001.
26. Quiney N, Cooper R, Stoneham M, Walters F. Pain after craniotomy.  A time for reappraisal? Br J Neurosurg. 10 :295-299, 1996.
27. Quintana A, Raczka E, Quintana MA. Effects of indomethacin and diclofenac on cerebral blood fow in hypercapnic conscious rats.Eur J Pharmacol 1988; 149: 385-8
28. Pang WW,  Mok MS, Chang DP, Yang TF, Lin CH, Huang MH.: Intradermal injection of tramadol has local anesthetic effect: a comparison with lidocaine. Acta Anaesthesiol Sin. 36:133-136, 1998.
29. Pang WW, Huang PY, Chang DP, Huang MH.: The peripheral analgesic effect of tramadol in reducing propofol injection pain :a comparison with lidocaine. Reg Anesth Pain Med. 24; 246-249, 1999.
30. Pinosky ML, Fishman RL, Reeves ST, Harvey SC, Patel S, Palesch Y, Dorman BH.The effect of bupivacaine skull block on the hemodynamic response to craniotomy. Anesth Analg  83:1256-1261, 1996.
31. Pollock  JS. Pain relief in children  after neurosurgery. Anaesthesia  55: 410, 2000.
32. Shirley P.  Pain relief post craniotomy: a balanced approach? Anaesthesia, 55: 409-410, 2000.
33. Smyth MD, Banks JT, Tubbs RS, Wellons JC 3rd, Oakes WJ. Efficacy of scheduled nonnarcotic analgesic medications in children after suboccipital craniectomy. J Neurosurg Spine. 100:183-186, 2004.
34. Stoneham MD, Walters FJ. Post-operative analgesia for craniotomy patients: current attitudes among neuroanaesthetists. Eur J Anaesthesiol. 12:571-575, 1995.
35. Stoneham MD, Cooper R, Quiney NF, Walters FJ. Pain following craniotomy: a preliminary study comparing PCA morphine with intramuscular codeine phosphate. Anaesthesia. 51:1176-8, 1996.
36. Tanskanen P, Kytta J, Randell T. Patient-controlled analgesia with oxycodone in the treatment of postcraniotomy pain. Acta Anaesthesiol Scand.43: 42-45, 1999.
37. Verchere E, Grenier B, Mesli A, Siao D, Sesay M, Maurette P. Postoperative pain management after supratentorial craniotomy. Neurosurg Anesthesiol 14: 96-101,2002.
38. Vickers MD, O’Flaherty D, SzekelySM, Read M, Yoshizumi IJ.Tramadol: pain relief by an opioid without depression of respiration. Anaesthesia  47: 291–6, 1992.