Yeni doğan döneminden adölesan çağına kadar çocuklar bilindiği üzere “küçük erişkinler” değildirler. Bazen her ne kadar büyümüş de küçülmüş gibi olsalar da anatomik ve fizyolojik fonksiyonları gelişmekte olan bu insan yavrularına uygulanan bütün ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiğinde farklılıklar olmaktadır.

Çocuklarda, bilindiği üzere ilaçların emilimi, dağılımı metabolizması ve atılımı anlamına gelen farmakokinetik, ilaçların etkileri ile ilgilenen farmakodinamikten daha önemli olmaktadır.

Elbette ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiklerinden  burada ayrıntıları ile bahsedilmeyecektir.

Farmakokinetiği etkileyen faktörleri kısaca hatırlatmak gerekirse;

• Dağılım volümündeki değişiklikler

  • Lipid yapıdaki değişiklikler

  • Sıvı değişiklikleri

  • Protein yapı ve bağlanmadaki değişiklikler.

• Atılımdaki değişiklikler

• Farmakokinetiği etkileyen genel faktörler

  • Hipovolemi ve hipotansiyon

  • Hipotermi

  • Metabolik durum

Çocukluk çağında vücut ağırlığında ve vücudun kompozisyonunda sürekli değişiklik olmaktadır. Yenidoğandan başlayarak çocukluk çağı boyunca dağılım volümü (Vd) erişkine oranla daha yüksektir. Yenidoğanda en fazla iken ilerleyen yaşla birlikte bu farklılık giderek azalır. Dağılım volümünü etkileyen vücut yapısındaki değişiklikler başlıca lipid, su ve proteinlerle ilgilidir.

LİPİD YAPI: Yenidoğanda lipid oranı düşüktür. Fakat SSS yağ kütlesinin önemli bir miktarını kapsar Ek olarak yenidoğanda kan-beyin bariyeri bazı ilaçların geçişine daha fazla izin verir. Ciltaltı yağ dokusu  9. ayda en yüksek değerine ulaşır, 6. yılda azalır adölesana doğru tekrar artar. Bu değişiklikler özellikle yağda eriyen ilaçların dağılımını etkilemektedir.

SU YAPI: Fetusun gelişmesi ile su oranı hızla azalmaktadır.%95’ten yenidoğanda %75’e kadar düşer. Bir yaşında su oranı erişkin oranı gibidir(%55). Total vücut sıvısı ile vücut kütlesi arasında yaşlılığa kadar doğrusal bir oran vardır. Total vücut sıvısındaki bu değişiklikler midazolam gibi suda eriyen ilaçlar için önemli olmaktadır. Total vücut sıvısındaki değişikliğin önemli bir kısmı da ekstraselüler ve intraselüler kompartmanlardaki dağılım oranlarıdır. Ekstraselüler sıvı yenidoğanda vücut ağırlığının %45’i iken ilk hafta içinde hızla düşmeye başlarken  6 aylıkta %30’a düşer ve 10 yaşında iken bile erişkinden(%16) daha fazladır. Total vücut sıvısındaki düşüşe göre ekstraselüler sıvıdaki azalma oranı daha fazladır. Çünkü aynı anda intraselüler sıvı artışı vardır. ICF oranı yeni doğanda vücut ağırlığının %30’u iken 7 yılda erişkin oranı olan %40’a ulaşır. ECF kompartmanındaki değişiklikler özellikle iyonize ilaçların etkilerini daha fazla ilgilendirmektedir.

PROTEİN YAPI: Bilindiği üzere pek çok ilaç proteinlere ya da diğer makromoleküllere bağlanırlar. Bu ilaç – protein kompleksi serbest ilaçtan farklı davranır. Hücre membranlarından geçişten atılımına kadar pek çok farmakokinetik olay proteinlere bağlanmada etkilenir. Yeni doğanda belirgin olmak üzere protein yelpazesinde de önemli değişiklikler vardır. Albumin oranının düşük olması, fetal albumin varlığı gama globulin  ve lipoproteinlerin az olması gibi. Örneğin fentanil bağlanması açısından lipoproteinler önemlidir.

İLAÇLARIN ATILIMINDAKİ DEĞİŞİKLER

Metabolizma ve vücuttan atılım vücuttan ilaçların uzaklaştırılmasında birlikte rol oynarlar.

Hepatik fonksiyon: Bütün yaş gruplarında ilaç metabolizması için karaciğer en önemli organdır.Fetal karaciğer total vücut ağırlığının %4’ü iken erişkinde bu oran %2’ye düşer. Bu da göreceli olarak ilaç metabolize edebilecek karaciğer miktarının fazlalığını gösterir.

İlaç metabolizmasında bir diğer önemli değişken de hepatik enzim miktarındaki ve aktivitesindeki değişikliklerdir. Örneğin yenidoğanda sitokrom- P450 ve NADPH-sitokrom-C– redüktaz aktivitesi erişkinin yarısı kadardır.

İlaçlar doğrudan kendileri ya da metabolitleri olarak vücuttan değişik yollardan atılırlar: safra, feçes, solunum  ya da böbreklerden idrarla atılım olabilir. Ancak  intravenöz ilaçların vücuttan atılım yıllarının başında böbrekler gelmektedir. Karaciğerde olduğu gibi ilaçların böbreklerden atılmasında da bir gelişme süreci yaşanır. Yenidoğanda böbrekler vücuda oranlandığında erişkine göre daha büyük ancak gelişmemiştir. Böbrekle atılımı esas olan ilaçların uygulanmasında dikkat edilmelidir.

İV ANESTEZİKLER

İntravenöz anestezikler pek çok şekilde sınıflandırılabilir.

Ancak burada bahsedilecek olanlara göre bir sınıflama yapmak mümkün olursa;

1.     Barbitüratlar

2.     Opioidler

3.     Disosiyatif anestetikler

4.     Diğerleri

a.     Benzodiazepinler

b.     Propofol

Elbette bu sınıflama klasik sınıflamaya uymayan bir sınıflamadır. Gerçekte sınıflamayı daha farklı  yapmak da mümkün olabilir.

Genel anestezi indüksiyon yöntemleri:  İnhalasyon yolu ile indüksiyon pediyatrik hastalarda en sık kullanılan yöntemdir. Ancak bunun dışında;

• Rektal
• Nazal 
• İntramuskuler  
• İntravenöz indüksiyon yöntemleri de uygulanabilmektedir.

Bu yollarla pediyatrik hasta grubunda anestezi indüksiyonu için uygulanabilecek ilaçlara bazı örnekler şunlardır:

• Rektal
  • Metoheksital
  • Tiyopental
  • Ketamine
  • Benzodiazepinler
    • Diazepam
    • Midazolam
• Nazal
  • Midazolam
  • Sufentanil
• İntramusküler
  • Ketamine
  • Metoheksital
  • Midazolam
• İntravenöz
  • Tiyopental
  • Propofol
  • Ketamin
  • Benzodiazepinler
  • Opioidler

Her yöntemin kendine göre avantaj ve dezavantajları olmakla birlikte rektal, nazal ve im yöntemler premedikasyon, sedasyon ya da ameliyathane dışı uygulamalar için daha çok tercih edilmektedir.

Genel anestezi indüksiyon ve idamesinde intravenöz yol erişkinler için vazgeçilmez olduğu gibi çocuk hastalar içinde önemli yöntemlerin başındadır. Ancak çocuklar genellikle iğneyi sevmezler. Pek çok pediyatrik hastayı intravenöz girişim için ikna etmek zordur. İntravenöz indüksiyonunun bilinen bazı avantajları elbette çocuk hastalar için de geçerlidir.

Genel olarak eğer iv yol indüksiyon öncesi açıksa  ya da çocuğa ağrı veya ek stres yaratmadan iv yol açılabiliyorsa (premedikasyon) iv indüksiyon her yaştaki çocuk için tercih edilmelidir.

Bundan sonraki bölümde bilinen ve sık kullanılan bazı intravenöz anestetiklerin pediyatrik hastalarda kullanılması ile ilgili bazı hatırlatmalar yapılacaktır.

TİYOPENTAL

Hem erişkin hem de pediyatrik hastalarda hala en çok kullanılan ve standart indüksiyon ajanıdır. Etkisinin hızlı başlamasının nedeni yağda eriyebilirliğinin yüksek olmasıdır.

Yağda eriyebilirliğinin yüksek olması renal atılımının az olmasına neden olurken hemen tamamen karaciğerde metabolize edilir. %2.5’dan daha yoğun konsantrasyonda kullanılmamalıdır. Yüksek konsantrasyonların avantajı olmadığı gibi doz titrasyonunda güçlük ve lokal kötü etkileri de unutulmamalıdır.

Göz kapağı refleksinin kaybolup yüz maskesinin tolere edilebileceği doz pediyatrik hastalarda erişkinlerden  daha yüksektir (6-7 mg/kg). Eğer sedatif hipnotik vb ile premedikasyon yapılmışsa daha düşük doz kullanılabilmektedir. Plazma albuminlerine bağlanma oranı yeni doğandan genç adölesan çağına kadar  %87 kadar iken yaşla birlikte bu oran azalır.

Yenidoğan döneminde yarılanma ömrü uzamış iken daha büyük yaştaki çocuklarda erişkin ile yakın değerdedir (yaklaşık 6 saat ).

PROPOFOL

Diğer intravenözler anestetiklere göre göreceli olarak daha yeni bir iv anestetiktir. İndüksiyonda çocuklarda giderek daha sık kullanılmaktadır  Özellikle günübirlik cerrahi  uygulamalarda hızlı derlenme dönemi nedeni ile daha yaygın kullanılmaktadır.

Erişkinlere göre indüksiyon dozu daha yüksektir (2.5 – 3.0 mg/kg). Enjeksiyon sırasında ağrı bradikardi gibi erişkinler için olan sorunlar pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Total intravenöz anestezi uygulamalarında pediyatrik hastalar için de kullanılır, ancak dağılım volümünün göreceli olarak fazla olması nedeni ile infüzyondan sonra derlenme dönemi uzamış olabilir.

KETAMİN

Ketamin hidroklorid bir non barbitürat sikloheksamin türevidir.

Yapılan bazı çalışmalarda ketaminin dağılım volümünün çocuklarda (1.9 L/kg) erişkinlere göre (2.3 L / kg) daha düşük; yarılanma ömrünün daha kısa (100 dk;  153 dk) ve klirensinin daha kısa ( 12.6 ml/kg/dk; 16.8 ml/kg/dk ) gösterilmiştir.

Pek çok ilaç gibi im enjeksiyondan sonra çocuklarda erişkinlere oranla çok daha hızlı emilmektedir. Bunun nedeni de bilindiği gibi kas kütlesindeki ve perfüzyonundaki farklılıklardır. 3 aylıktan daha küçük infantlarda dağılım volümü büyük çocuklarla aynı iken yarılanma ömrü uzamış ve klirens uzamıştır.

Ketamin’in bazı avantajları solunum depresyonu yapmaması, farengeal ve larengeal refklekslerin azalmasına neden olmasıdır.

Ketamin ayrıca kardiovasküler stimülasyona neden olur. Kalp atım sayısı  ve kan basıncını %10 kadar arttırır. Pulmoner arter basıncı PVR ise etkilenmez. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda bile pulmoner arter basıncı ve PVR etkilenmez.

Postoperatif bulantı kusmaya neden olmaz. Sekresyonlarda artışa neden olur. Bu da uygun premedikasyon ile önlenebilir.

Ketamin  ile ilgili önemli sorunlardan birisi derlenme sırasında ortaya çıkan halüsinasyonlar ve deliriumdur. Erişkinlerde ve büyük çocuklarda daha sıktır. Doza bağlı olduğu ve yaşla daha sık ortaya çıktığı gösterilmiştir. 5 yaşın altında eğer ketamin tek ajan olarak kullanılmışsa halüsinasyon görülme sıklığı %5’ tir. Eğer sedatif ajanlarla uygun bir premedikasyon yapılırsa ya da anestezi sırasında N2O gibi ek ajanlar kullanılmışsa bu oran daha da azalmaktadır.

Ketamin ile ilgili diğer bazı problemler ise kas rijiditesi ve istemsiz hareketlerdir. Eğer bunlar anestezi ya da cerrahi ile ilgili sorun oluşturursa kas gevşetici ek anestetikler gibi ek ajanlar kullanılabilir.

Premedikasyon yapılmış sağlıklı çocuklara  2 mg/kg iv olarak uygulanırsa 30 saniyede 5 – 10 dk sürecek cerrahi anestezi sağlar.10 mg/kg im doz ile 2-3 dakikada sağlanan anestezinin süresi de yaklaşık 25 dakika sürer. Bu değerler elbette hastadan hastaya farklılık gösterebilir.Doz gereksinimi ile yaş ters oranlıdır. 6 aylık bir infantın doz gereksinimi 5-6 yaşınfdaki bir çocuğun 4 misline kadar artabilir.

Tekrarlanan iv dozlar ile birikici etki göstermez. Ancak infüzyon uygulamasında daha az doz ile daha uzun süreli anestezi sağlamak mümkündür. 2 mg/kg başlangıç dozunu takiben önerilen ortalama infüzyon dozu 40 mg/kg/dk’dır.

BENZODİAZEPİNLER

Trankilizan, sedatif etkili bu grup pek çok amaçla kullanıldıklarından anestezistler için yakından bilinen ilaçlardır. Güçlü anksiolitik, hipnotik ve amnezik özellikleri ile  premedikasyonda, sedasyonda, anestezi indüksiyonunda veya total intravenöz anestezide (TIVA) kullanılırlar.

Bu amaçlarla en çok kullanılanlar diazepam ve midazolamdır. Diazepam antikonvülzan özelliği dışında anestezi pratiği için premedikasyon  ve sedasyon amacı ile kullanılır.

Midazolam ise aynı amaçlar dışında indüksiyon için de kullanılır ancak indüksiyon süresi uzun ve bazı hastalarda (%4) yetersizdir. Sağlıklı çocuklarda iv indüksiyon dozu olarak 015- 0.25 mg/kg önerilmektedir.

OPİOİDLER

Burada sadece pediyatrik anestezi uygulamalarında kullanılabilir opioidlerden bahsedilecektir.

Morfin

Çocuklarda özellikle postoperatif ağrı tedavisi başta olmak üzere  en yaygın olarak kullanılan  opioidtir. Üzerrinde bu konuda en çok araştırma yapılmış olan analjeziktir ve diğer  analjeziklerin kıyaslanması için de bir standart olmuştur. Bilindiği üzere lipofilik özelliği azdır.

Yenidoğanlarda kan-beyin bariyerini pek çok ajana göre daha kolay geçtiği gösterilmiştir.

Morfin ve benzerlerinin bilinen genel etkilerinden burada söz edilmeyecektir.

Morfin ve benzerlerinin anestetistlerin ilgisini çekmesindeki nedenlerin başında  peroperatif dönemde yüksek dozlarda kullanıldığında bile kardiyovasküler etkilerinin ihmal edilebilir  oranda olmasıdır.

Etki ile plazma konsantrasyonu arasındaki ilişki ile ilgili yapılan çalışmalarda yeterli anestezi düzeyi için yaklaşık 65 mg/L gerektiği bildirilmiştir. Ayrıca minimum analjezik konsantrasyonunun da 12-25 mg/L olması gerektiği gösterilmiştir. Hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik  farklılıklar gösterdiği düşünülmektedir.

Genel anestezi indüksiyon ve idamesi için yüksek doz morfin uygulaması  pediyatrik hastalarda major cerrahi (abdominal, kardiyotorasik, skolyoz vb) ile sınırlıdır. Bu major cerrahiler sonrasında zaten postoperatif elektif mekanik ventilasyon  endikasyonu olması, solunum derpresyonu riskinden çekinmeden yüksek doz morfin kullanılmasını kolaylaştırmaktadır. Cerrrahi sonunda ekstübe edilmesi planlanan hastalarda solunum depresyonundan kaçınmak için morfin dozu  daha hassas olarak titre edilmelidir.

Cerrahi sürenin bir saatten daha kısa olduğu hastalar için morfin dozunu titre etmek daha da güçtür.

1 yaşın üzerindeki çocuklarda  100 mg/kg'lık  doz derlenme sürecini uzatmaksızın yeterli olmaktadır. 6-12 aylık bebeklerde derlenmeyi uzatmayacak doz olarak 25-50 mg/kg önerilmektedir. 6 aylıktan daha küçüklerde morfinden peroperatif yararlanmak yerine  postoperatif yararlanılması önerilmektedir (25 mg/kg gibi düşük dozlarla analjezi için kullanılmalıdır). Daha doğru seçenek olarak da fentanil, alfentanil, sufentanil gibi kısa etkili opioidlerden yararlanılmasıdır.

6 aylıktan daha küçük infantlarda yarılanma ömrü uzamıştır. Bunun dışında doz kan düzeyi yanıtının farklılıklar göstereceği bu yaş grubunda unutulmamalıdır.

Fentanil

Özellikle kardiyak cerrahi geçirecek çocuklarda yüksek dozlarda primer anestetik ajan olarak uygulanmaktadır. Kardiovasküler depresyon yapmaması bunun temel nedenidir. En çok çalışma yapılmış sentetik opioidlerdendir.Yapılan çalışmalarla dağılım volümü yaş gruplarına göre

• Yenidoğanda          4.7  L/kg
• İnfantlarda             3.4  L/kg
• Büyük çocukta         2.8  L/kg
• Erişkinde                4.0  L/kg olarak bildirilmiştir.

Yarılanma ömrü yenidoğanda biraz uzamıştır (295 dk), diğer yaş gruplarında ise benzerdir (220 dk). Çocuk  ve erişkinlere göre (12-13 ml/kg/dk) yenidoğan ve infantlarda klirens uzamıştır (18 ml/kg/dk).

Bütün opioidler gibi fentanil de ciddi solunum depresyonuna neden olur. Solunum depresyonunun ciddiyeti pediyatrik hastalarda yaşla ters orantılıdır. Gerek erişkinde gerekse de çocuklarda solunum depresyonu ile plazma ve serebrospinal sıvı fentanil konsantrasyonu arasında doğrusal bir oran vardır. Ancak yenidoğanların bilinen farmakokinetik farklılıkları nedeni ile erişkinlere göre daha düşük plazma konsantrasyonlarında solunum depresyonu ortaya çıkabileceği yapılan çalışmalarla da gösterilmiştir.

Alfentanil

Fentanil'in bir analoğudur. Pediyatrik hastalarda yarılanma ömrü erişkinden daha kısadır. Klirensi uzamıştır. Dağılım volümü de erişkinlere benzerdir.

Yüksek dozda (120 mg/kg) uygulandığında kalp hızı, kan basıncı  ve kardiyak indekste düşüşe neden olurken miyokard oksijen tüketimi de azalmıştır. 50 mg/kg  ya da daha düşük yükleme dozu ile özellikle önceden atropin ile premedike edilmişse kardiovasküler sistemde belirgin klinik etki yaratmaz.

Potent bir solunum depresanı olduğu halde doz eğer iyi kontrol edilirse  spontan soluyan hastaya da verilebilir. Ancak yeterli cerrahi anestezi sağlayabilecek doz genel olarak solunum depresyonuna neden olur. Yapılan hemen bütün çalışmalarda da çocuklarda  alfentanil kullanıldığında şüphesiz olarak daha güvenli ve kolay bir yöntem olarak kontrollü ventilasyon kullanılması önerilmiştir.

Tek doz alfentanilin etki süresinin bir kaç dakika gibi çok kısa olması nedeni ile hermen her zaman ya tekrarlanan dozlara ya da infüzyona gereksinim olmaktadır. Tipik olarak önerilen doz rejimi 10 - 20 mg/kg başlangıç dozunu takiben  1 mg/kg/dk ile infüzyon önerilmektedir.  Cerrahinin türüne göre ya da hemodinamik yanıta göre infüzyon hızını titre etmek gerekebilir. Cerrahi sonunda hastanın eğer ekstübe edilmesi planlanıyorsa cerrahinin bitmesine 5-10 dakika kala infüzyon sonlandırılırsa  10–15 dakika içinde iyi bir derlenme sağlanır. İnfüzyon süresi ya da total doz derlenme üzerine elbette etkilidir. Total doz bu açıdan daha önemli görünmektedir.

Sufentanil

Sufentanil lipofilik özelliği fazla olan glikoprotein ve albumine yüksek oranda bağlanan bir başka fentanil derivesidir. Fentanilden 5-10 kat daha potenttir ve infantlar ve çocuklarda kardiyak cerrahide primer anestetik olarak kullanılmaktadır. Yarılanma ömrü infant (53 dk) ve çocuklarda (55 dk) benzerdir ve erişkinden belirgin derecede kısadır (164 dk). Klirensi infant ve çocuklarda (18.1–27.5 ml/kg/dk)  erişkinden belirgin derecede daha (12.7 ml/kg/dk) daha hızlıdır. Dağılım volümü infantlarda (1.6 L/kg), çocuklar (3.0 L/kg) veya erişkinden (2.9 L/kg) çok daha azdır.

Yapılan çalışmalar göstermiştir ki infant ve çocuklara açık kalp cerrahisi için yeterli dozda uygulandığında  cerrahi uyarının neden olacağı sistemik hemodinamik yanıtları  baskılamakta güvenli bir ajandır. Fentanil ya da alfentanile bu açıdan üstünlüğü tartışmalıdır.

Remifentanil

Remifentanil çok kısa etki sürekli bir diğer yeni potent sentetik opioiddir. Erişkinlerde klirensi hızlı ve yarılanma ömrü kısadır. Pediyatrik hastalarda farmakokinetiği ile ilgili bilgiler ya da çalışmalar sınırlıdır.

Yapılan bir çalışmada remifentanilin farmakokinetik profilinin yaşla değiştiği bildirilmiştir. Diğer opioidler için yenidoğanda klirens yavaş, dağılım volümü büyük ve yarılanma ömrü uzamış iken remifentanilin klirensi daha hızlı ancak dağılım volümü özellikle 2 aydan daha küçük infantlarda bütyük çocuklara göre daha büyüktür. Ancak remifentanilin yarılanma ömrü yaş ile değişmemetedir. Bu sonuçlarla infüzyon hızının yenidoğan ve infantlarda büyük çocuklara göre daha yüksek olması gerekebileceği bildirilmektedir. ( Pharmacokinetics of Remifentanil in Anesthetized Pediatric Patients Undergoing Elective Surgery or Diagnostic Procedures. Kinder Ross A. et al. Anesth.Analg 2001 ; 93:1393-1401)

Yapılan çalışmalarda cerrahinin türü ve hemodinamik duruma ve yanıta göre yükleme dozu olarak  1–5 mg/kg önerilmekte ve 1-3 dakika içinde verilen bu başlangıç dozunun ardından 0.1–1 mg/kg/dk infüzyon önerilmektedir. İnhalasyon anestetikleri ya da diğer bazı intravenöz anestezikler ve özellikle opiodlerle kıyaslandığında derlenmenin hızlı ve sorunsuz olduğu bildirilmektedir.