YOĞUN BAKIMDA ANTİBİOTİK KULLANIMININ GENEL PRENSİPLERİ

Doç. Dr. Anış Arıboğan

Dr. Özgül Tarhan

Yoğun bakımda olayı takiben ilk 24-48 saat içinde genellikle mikrobiyolojik bilginin elde edilememesi nedeni ile, ilk klinik değerlendirmenin sonuçlarına dayanılarak sıklıkla akut olarak enfekte olan hastada ilk başlangıç antibiotik tedavisi yapılır.

Genel olarak; anamnez, fizik muayene ve basit laboratuar testleri vasıtası ile febril yoğun bakım hastasının hızlı fakat gerçek bir değerlendirmesi yapılanrak pnömoni ve pyelonefrit gibi primer enfeksiyon sahaları tanımlanır. Bazı hastalarda enfeksiyonun geliştiği yerleri kesin olarak tanımlamak zor olabilir, bununla birlikte kardiojenik pulmoner ödem veya yetişkin respiratuar distress sendromu röngende infiltartif alanlar ve hipokromi oluşturur; ve AC’lerin ve mesanenin instrumentasyonu invasive enfeksiyonun yokluğunda bile pürülan sekresyon ve pozitif kültür ile sonuçlanır.

Enfeksiyon alanlarının tesbiti yapıldığında, artık enfektif patojenler daha iyi şekilde tahmin edilir. Yoğun bakım hastasında; her zamanki tahmin edilen patojenlerin yanısıra oportinistik, hastane koşulları ile ilişkili S.Aureus, S.Epidermidis ve gr(-) basillerde enfeksiyonda rol alan patojenlerdir.

Benzer olarak, febril yoğun bakım hastasının aksi kanıtlanmadıkça bakteriemik olarak kabul edilmesi gerekir. Antibiotik tedavisi başladıktan sonra gerekirse, intravasküler yollar değiştirilebilir.

Potansiyel enfeksiyöz spektrum bir yada birkaç benzer adaya (ihtimale) indirilirse, genel olarak kabul edilen prensiplere göre ampirik antibiotik tedavisinin başlaması gerekir..

DOZAJ ve UYGULAMA ŞEKLİ

Enfektif organizmanın tabiatı, enfeksiyon sahası, bozuk defans mekanizması ve hasta kaynakları nedeni ile yoğun bakımda sıklıkla enfeksiyonlar ciddi ve fulminan olduğu için antimikrobial tedavi genellikle parenteral olarak ve tavsiye edilen maksimal dozlarda uygulanmalıdır. Kural olarak, bozulmuş hemodinamiklere bağlı olarak kastan olan absorpsiyonun güvenilir olmama ihtimali nedeni ile intravenöz yol intramuskuler enjeksiyonlara tercih edilir.

Yüksek terapotik toksik oran teşkil eden, penisilinler ve sefalosporinler gibi antibiotikler, hastanın ağırlığından bağımsız olarak genellikle standardize dozlara göre (mg/gün) uygulanır. Çok dar toksik-terapötik oran teşkil eden ve benzer olarak toksisitenin serum ve doku seviyelerine bağlı olduğu aminoglikozidler ve vankomisin gibi antibiotikler için; dozun hastanın tahmin edilen ağırlığına ve renal fonksiyonuna göre belirlenmesi gerekir; serum kreatinin düzeyleri sık olarak kontrol edilmeli ve serum antibiotik düzeyleri en azından haftalık olarak monitorize edilmeli ve renal fonksiyon veya hemodinamikler unstabil ise daha sık olarak monitorize edilmelidir.

Birçok antibiyotik için doz aralıkları mevcuttur, bu nedenle ilaçlar her 3-4 serum yarı-ömürlerinde (f) uygulanır. Parenteral uygulanan betalaktam antibiotiklerin yarı ömrü yaklaşık 1 saat olduğu için; intravenöz penisilinler ve sefalosporinler geleneksel olarak her 4 saatte bir verilmiştir. Bununla birlikte; sefazolin veya sefotaksim, seftazidim, sefoperazon gibi daha yeni sefalosporinlerin, yarı ömrü yaklaşık olarak 1.5-2.5 saattir ve bu ajanlar daha ciddi enfeksiyonlar için bile her 6-8 saatte bir gibi daha az sıklıkta uygulanabilir. Seftriaxon için yarı ömür 8 saatte ve uygulanım sıklığı her 12-24 saatte birdir.

YOĞUN BAKIM HASTASINDA ANTİBİOTİK TEDAVİSİ

ANTİBİOTİK KOMBİNASYONLARI:

Enfeksiyon tek bir, iyi karakterize olmuş organizma tarafından oluşturulmuşsa çoğu hasta tek bir antimikrobial ajanla tedavi edilir; yoğun bakımdaki değişik klinik ve mikrobiyolojik durumlara göre kombine antibiotik tedavisine karar verilir. Antibiotik kombinasyonlarının kullanıldığı üç durum tartışılmaktadır.

HAYATI TEHDİT EDEN ENFEKSİYONUN BAŞLANGIÇ TEDAVİSİ

Teşhisi soru işareti olarak kalan, yoğun bakımdaki ciddi olarak hasta olan kişilerin başlangıç tedavisi esnasında, ateşin muhtemel multiple kaynaklarının üstesinden gelmek için iki ya da üç antibiotiğin uygulanması gerekebilir.

Örneğin, yoğun bakımdaki hastada kaynağı kesin olarak bilinmeyen enfeksiyondan şüphelenildiğinde penisilinaza dirençli penisilinle (oxaciklin veya nafsillin) veya S.Aureus’un üstesinden gelmek için sefalosporin, gr(-) basil içinde aminoglikozid eklenmesi ile gerekli ivedi tedavi yapılır.

Pnömoni daha çok bakterial kökenli gibi görünürse, ya penisillin G veya ikinci (sefuroxime) veya üçüncü kuşak ağız anaerobları ve Hemofilus influenzayı da etkileyen sefalosporinin oxacillin yerine kullaılması gerekir.

Benzer olarak, ateşi olan nötropenik hastada üç antibiyotiğin kullanılması olağandır.

Semisentetik bir penisilinaza resistan (St.Aureus’u ortadan kaldırmak için) penisillin, semisentetik bir anti-psödomonal penisillin (piperasilin veya seftazidime gibi üçüncü kuşak bir sefalosporin).

MİKS BAKTERİ ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ

Çeşitli sayıda muhtelif mikroorganizmaların katıldığı tahmin edilen spesifik enfeksiyonlarda geniş, etkinin sağlanması için kombine tedavi gereklidir. Örneğin; intraabdominal ve intrapelvik enfeksiyonlarda sıklıkla muhtelif aerobik ve anaerobik patojenleri içeren kompleks enfeksiyöz flora bulunur. Bu tip enfeksiyonların kesin tedavisinde; enterobakter ailesi üyeleri için bir aminoglikozid; Bacteriodes fragilis için klindamisin veya metranidazol ve enterokok için penisillin G veya ampisilin kullanılır. Multiresistan gr(-) bakteriden şüphelenilen veya kesin vralığı bilinen hatalarda, alternatif diğer yol, (ICU’da uzun süre kalan ya da son olarak geniş spektrumlu antibiotik tedavisi alan hastalar) imipenem + aminoglikozid tedavisidir.

ANTİBİOTİKLERİN SİNERJİZMLERİ

Bakteriyel tedaviden optimal fayda beklenildiğinde tek bir organizma karşısında sinerjistik etkili ilaçlardan birkaç durumda kombine antibiotik tedavisi önerilir (bunlar arasında D grubu enterokoklardan streptekokal bakteriyel enfeksiyonlarına bağlı olarak gelişen-özellikle-endokardit; tedavide penisillin G veya ampisilin + aminoglikozid kullanılır.

Sinerjistik antibiotikler aynı zamanda Psödomonas Aeroginosa’ya bağlı ciddi, invasiv veya kandan kaynaklanan enfeksiyonlarda kullanılır. Sinerjistik antibiotikler yüksek derecede resistan gr(-) basilli (örn. Enterobacter, serratia ve acinobacter) hasdada muhtemel güçlü etkiyi sağlamada (özellikle nötropenik hastalarda) ve artan antibiotik resistansının kısa sürede oluşumunu engellemek için kullanılırlar. Bu beyanda; tedavi genellikle anti-psödomonal etkili (piperasillin, azosillin, seftazidim veya imipenem) semisentetik betalaktamı kapsar. Bakteriemik S.Aureus enfeksiyonlarında, erken optimal bakterisidal etkiyi sağlamak için, penisilinaza resistant penisillin oksasillin veya nafsilin) + aminoglikozid ile yapılan ilk tedaviye acil ihtiyaç vardır.

Trimetoprim ve sulfamethoxazole (Cotrimoxazole)’nin fixet kombinasyonu bir çok organizma karşısında bakteriyel aktivite sağlar. Bu organizmalar; enterobakter ailesinin üyeleri, Hemofilus Influenza, Strep Pnömonia, Salmonella, Şigella ve protozoa olan Pnömositis Carinii’dir.

SPESİFİK ANTİMİKROBİAL AJANLAR

Yoğun bakımda sıklıkla kullanılan 5 grup antibiotik tartışılacaktır.

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin ve anaerobik infeksiyon tedavisinde kullanılan antimikrobioller.

PENİSİLİNLER

Penisilin G streptokok, menengokok, pnömokok (Güney Afrika gibi belirli bazı yerlerde penisilin G’ye karşı sıklıkla yüksek düzeyde resistans vardır) ve ağız anaeroblara karşı etkili olmaya devam etmektedir.

Bununla birlikte, endokardit gibi ciddi enterokokal enfeksiyonların tedavisinde, ayrıca tedaviye aminoglikozid eklenir. İzole edilen çoğu S.Aureus penisillin G’ye resistandır ve penisillinaza resistan penisillin veya alternatif olarak bu organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisinde sefalosporin veya vankomisinin kullanılması gerekir. Gr(-) basile karşı penisillin G veya ampisillin etkisi zayıftır veya bu organizmalara karşı kullanılmak üzere çeşitli semisentetik penisilinler oluşturulmuştur.

Çoğu penisilinin yarı ömrü (T/2) kısadır ve böbrekler yolu ile hızlı bir şekilde temizlenir. Özellikle nafsillin veya oxasillin gibi semisentetik penisilinlerden birkaçı KC tarafından büyük ölçüde metabolize edilir, bu nedenle böbrek yetmezliği durumlarında bu ajanların gereksiniminde herhangi bir doz artırımı ihtiyacına gerek duyulmaz. Doğru (uygun) dozlarda relatif olarak çoğu penisillin non-toksiktir ve en sık rastlanan yan etkileri hipersensitivite reaksiyonlarıdır.

PARENTERAL PENİSİLİNLERİN KULLANILIŞLARI

PENİSİLİN G:

ICU’da grup A streptokoklar tarafından oluşturulan pnömokokal pnömoni ve nekrotizan fasilitisi de kapsayan organizmalar tarafından oluşturulan ciddi enfeksiyonların tedavisinde penisilin G kullanılır. Özellikle hastane dışında sıklıkla ağız anaeroblarından köken alan aspirasyon pnömonisinde penisilin G genellikle mükemmel bir tedavi sağlar. Bununla birlikte, son çalışmalarda penisilinaza resistan anaerobların çürük, kaviter pnömonilere yol açtığı hatırlatılmıştır ve kindamisinler (fakat tek başına metronidazol değil) bu gibi hastaların üstesinden gelinebilir. ICU’daki hastalarda çok hızlı bir şekilde faringeal gr (-) kolonizasyonu gerçekleşir ve nasokomial aspirasyon pnömonisinin başlangıç tedavisinde aminoglikozoid ve/veya üçüncü kuşak bir sefalosporinin penisilin tedavisine eklenmesi gerekir. Enterokokal endokardit için optimal tedavi penisilin G + aminoglikozoiddir (tercihen gentamisin). Penisilin G’nin önerildiği birçok ICU enfeksiyonlarında sık aralıklarla yüksek dozlar uygulanmalıdır. Renal bozukluğu belirgin olan hastalarda, penisilin dozu tekrar ayarlanmalıdır.

PENİSİLİNAZA REZİSTAN SEMİSENTETİK PENİSİLİNLER

Betalaktamaz üretimi nedeni ile St.Aureus’un birçok suşu Penisilin G’ye resistandır; bu ciddi enfeksiyonlara neden olan organizmaların tedavisinde betalaktamaza resistan semisentetik penisilinlerden birisi kullanılır (Tablo 71.4). Metisilin kullanımı pek sok değildir, çünkü mg/ml bazında mukayese edilen ajanlar arasında aktivitesi en az olanıdır ve yeni ajanlardan daha çok interstisyel nefrite neden olur gibi görünmektedir. Nafsilin ve oxacillin kendi aralarında değiştirilebilirler. İzole edilen St.Aureus’a karşı mükemmel derecede etki gösterir, fakat (genellikle etkili olmasına rağmen) streptokoklara karşı penisillin G’den daha az etki gösterir, yüksek derecede proteine bağlanır ve renal yetmezlikli hastalarda gerekli olan doza herhangi bir ekleme yapılmadan KC’de yeterli olarak metabolize edilir. Genellikle penisilin G’ye hassas olan enterokok veya aneorobların etkin tedavisinde bu ilaçlara pek güvenmemek gereklidir. St.Aureusa bağlı şüpheli veya dissemine enfeksiyonları olan hastalarda; 4 saatlik aralarla 9-12 mg/gün dozunda intravenöz oxacillin ya da nafcillin’in tedavide kullanılması gerekir. İzole edilen St.Aureuslar için kullanılan semisentetik penisilinlerle zaman zaman organizmanın tahribine karşı tolerans oluşturduğu gösterilmiş ve bazı taşımacılar bu nedenle, kandan izole edilen laboratuar karakterine bağlı olarak şüpheli endokardit tedavisinde oxacillin ya da nafcilline gentamisin eklenmesi yolunda öneride bulunmuşlardır. Tipik penisillin döküntüsü veya ateşinin aksine relatif olarak bu ajanlara karşı olan reaksiyonlar pek sık değildir. Daha sıklıkla nafsiline bağlı nötropeni; nafsillin ve oxacillinin her ikisine bağlı olarak görülen kemik iliği ve hepatik toksisitesi ve daha çok oxacilline bağlı olarak oluşan hepatittis tanımlanmıştır.

ANTİ GR(-) PENİSİLİNLER

Birkaç semisentetik penisilin gr (-) organizmalara karşı kullanılmak üzere geliştirilmişlerdir. Ampisilin, beta-laktamaz (-) Hemofilus influenza ve birçok E.Coli suşları, proteus Mirabilis; salmonella ve Şigella’ya etkilidir.

Psödomonasların yanısıra birçok enterobakter ampisiline yüksek derecede resistandır. Kısıtlı spektrumu nedeni ile ICU’da ampisilinin kullanımı kısıtlıdır.

Karbensilin’in psödomonas Aeroginosa’yı inhibe etmesi için gerekli olan konsantrasyonu yüksektir; bununla birlikte günlük 30-40 mg’lık karbensiline ihtiyaç duyulur (Tablo 71.4). P.Aureginosa’nın çoğu suşuna karşı tikarsilin karbensilinden iki-üç kat daha fazla bir etki ile daha düşük dozların kullanımına (uygulanmasına) müsaade eder (18 mg/gün) fakat enterobakterilere karşı spektrum ve potensinde bir artış sağlamaz. Piperozin penisilinler (piperasilin) ve açilüreldo penisilinler (Azlocillin ve n-mezlocillin)’i içine alan daha geniş spektrumlu semisentetik penisilinler son birkaç yılda ortaya çıkmıştır. Her üç ilaçta, Klebsiella, Serratia, Indol (+) Proteus, Enterobakter ve Citrobakterin yanısıra karbensilin ve tikarsiline genellikle resistan birçok enterobaktere karşı etki gösterir. Pseudomonas Aeruginosa’ya karşı etki potensi sırası ile piperacillin, sonra azlocillin ve takiben mezlocillindir.

Geniş spektrum ve güçlü etkilerinden dolayı, piperasillin, azlosillin ve mezlosillin genellikle karbensilinden daha düşük dozlarda ve tikarsillin dozundan biraz daha az olarak uygulanır. Bu üç yeni ilacın renal ekskresyonunun fazla olmaması nedeni ile; orta miktarlarda doz ilavesi gereken; renal yetmezlikli hastalarda serum yarı ömrü (t) hafif derecede artar.

Örneğin; orta-ciddi renal yetmezlikli hastalarda; piperasillin, azlosillin ve mezlosillin; karbensillin ve tikarsillinin her 8-12 saatteki 2 mg’lık dozuna karşılık her 6-8 saatte 2 mg IV olarak verilir. Spektrumları artırılmış bu penisilinlerin benzer istenmeyen etkileri (1) sodyum yükü; piperasillin, azlosillin ve mezlosillinin gr’ı başına sadece 2.0-2b2 mEq sodyum yükü karbensilin ve tikarsillinle gr başına 4.7-5.2 mEq (108-120 mEq mg) sodyum yüküdür(2). Özsellikle karbenisilinde belirgin olmak üzere, bu ajanların aşırı dozda kullanılması ile distal tübülde büyük miktarlarda tekrar absorbe edilmeyen anyonlara bağlı olarak gelişen hipokalemi ve plateletlere penisillinin dozla ilişkili olarak bağlanması platelet agregasyonunu azaltır, klinik olarak kanamaya eğilimle platelet inhibitör etkisi çok nadiren ilişki içindedir ve en az belirginlik piperasillindedir.

Genel olarak; bu etkisi genişletilmiş spektrumlu semisentetiklerden hiçbirinin gr(-) bakterinin şüphelenildiği ya da ağır bir enfeksiyonun olduğu hastalarda tedavide tek bir ajan olarak kullanılmamalıdır. Gr (-) spektrumları, aminoglikozidler kadar geniş değildir ve tek başlarına kullanıldıkları zaman, semisentetik penisillinlere karşı çok hızlı bir şekilde resistans gelişir. ICU’da bu ajanlardan hangisi verilirse verilsin; ek olarak bir aminoglikozoid uygulanması da gereklidir. Gr (-) geniş etki sağlamanın yanısıra; kombinasyonlar in vitro Enterobakterlere Psödomonas Aureginasa’ya karşı sinerjistik öldürücü etki sağlar.

SEFALOSPORİNLER

Son 20 yıldır; relatif olarak güvenli olması ve gr(+) ve gr(-) bakterilerin her ikisine karşı etki göstermesinden dolayı, sefalosporinle klinikte geniş bir kullanım alanı bulmuşlardır. Son zamanlarda; yeni sefalosporinlerden küçük bir grup ortaya çıkarılmış ve bu da hem yeni bir heyecan hem de karışıklığa yol açmıştır.

Sefalosporin terimi geniş anlamda kullanılır, çünkü bu yeni ajanlardan bazıları kimyasal olarak cephamycin (cefoxitin ve moxalactam) veya oxa-beta laktamlar (moxalactam) gibi karakterize edilebilir.

PARENTERAL SEFALOSPORİNLERE BAĞLI (İLİŞKİLİ)

BETA-LAKTAMLARIN ÖRNEKLERİ

1. Ilk (Birinci) jenerasyon

1. Sephalotin (Kefilin)
2. Sefapirin (Cefady)
3. Sefradine (Velosef, Anspor)
4. Cefazolin (Ancef, Kefzol)

1. İkinci jenerasyon

1. Anti-Hem. Influenza

1. Cefuroxime (Zinacef)
2. Cefonicid (Monocid)

1. Anti-araeroblar

1. Cefoxitin (Mefoxin)
2. Cefoletan (Cefotan)
3. Üçüncü jenerasyon

1. Cefotaxime (Claforan)
2. Ceftriaxone (Rocephin)
3. Ceftazidime (Fortaz, Tazidime)
4. Cefoperazone (Cefobid)
5. Moxolactam (Moxam)

1. Betalaktamlara eşdeğer üçüncü jenerasyon

1. İminepen / Cilastatin (Primaxim)
2. Aztreonam (Azactam

BİRİNCİ JENERASYON SEFALOSPORİNLER

Bütün ilk jenerasyon sefalosporinler benzer antibakteriel aktivite (etki) spektrumu gösterirler; sadece farmakokinetik yapılar açısından farklılık gösterirler. Bu ajanlar Stafilokok (S.Aureus ve dışardaki hastada kazanılmış S.Epidermis)’a karşı etkili, fakat enterokok ve metisillin resistan S.Aureus’a karşı etkisizdir. Buna ilaveten S.Epidermidis’in neden olduğu prostatik kapak endokarditlerinde in vivo etkinlik göstermez. E.Coli, Klebsiella, Pneumoniae ve Proteus mirabilisin birlikte olduğu kazanılmış suşlarda sıklıkla birinci jenerasyon sefalosporinlere karşı hassastır, fakat Enterobakterin nasokomial izolasyonları (indol (+) Proteun ve Serratia’yı kapsar); Pseudomas ve Acinetobacter’de olduğu gibi sıklıkla resistandır. Bu antibiotiklerin, Bakterioides Fragilis hariç birçok anaeroblara karşı in vitro aktiviteleri olmasına rağmen, daha etkili ve spesifik ajanlar mevcuttur ve sefalosporinler genellikle kanıtlanmış anaerobik enfeksiyonların tedavisinde önerilmez.

Farmakolojik, ilk jenerasyon sefalosporinler arasında cefazolin eşşisdir, çünkü daha uzun bir yarı ömrü vardır (t=1.5-2.5 saat) ve diğer ajanlardan daha yüksek bir serum seviyesi sağlar; böylece cefazolin daha düşük dozlarda uygulanabilir ve diğer ilk kuşak sefalosporinlerden daha az sıklıkla kullanılır.

Bunun ötesinde; eğer İM yol kullanılacak olursa, tercih edilen ajan cefazolindir. Bununla birlikte, diğer ilk kuşak sefalosporinlerden daha çok, S.Aureus tarafından üretilen beta-laktamazlar yolu ile cefazolin halihazırda inaktive edilir.

İKİNCİ JENERASYON SEFALOSPORİNLER

İlk kuşak sefalosporinler resistan bazı gr(-) basillere karşı orta derecede spektrum genişliği olan ikinci kuşak sefalosporinlerin etkisi önemlidir.

Cefamandole genellikle cephalotine eşdeğer olarak gr(+) organizmalara karşı etkilidir ve indol(+) proteus, Citrobakter, Providencia, Serratia, Marcescens ve Cephalotine resistan E koli ve Klebsiella’nın elde edilen bir çok izolasyonuna karşı daha etkilidir / Cephalotin’e göre). Cefuroxime ve Cefonocid özellikle (betalaktamaz üreten suşlarını da içeren) H.İnfluenza’ya karşı etkilidir ve bu organizmaya bağlı olarak gelişen enfeksiyonların tedavisinde Cefamandolin büyük ölçüde yerini alır.

Gr(-) basillere karşı ayrıca Cefoxitin-bir cephamycin-sefalotine göre daha geniş bir spektrum gösterir, fakat gr(+) cocci ve St.Aureus’a karşı; cefamandole’dan ve ilk kuşak sefalosporinlerden daha az potent özellik taşır. Diğer ikinci kuşak cefalosporinlere hassas olan çoğu organizmalara karşı, Cefoxitin etkilidir. Bu organizmalar arasında İndol(+) proteus ve Providencia, Serratia Marcesces’in bazı suşları ve Cephalotin’e resistan E.Coli ve Klebsiellanın bir çok suşları yer alır. Bununla birlikte Batreiodes Fragillis izolatlarının çoğunu da içine alan anaeroblara karşı in vitro olarak, cefoxitin iyi bir etki gösterir.

ÜÇÜNCÜ JENERASYON SEFALOSPORİNLER

Aminoglikozidlerden daha az toksik ajanlar gr(-) enfeksiyonların yüksek derece ve potenside tedavi edilebilmesi için birkaç yeni semisentetik sefalosporinin geliştirilmesi için teşebbüste bulunuldu. Daha eski sefalosporinlere göre; üçüncü kuşak sefalosporinlerin gr(-) enfeksiyonlara karşı daha belirgin bir etkisi ve daha geniş bir spektrumu mevcuttur. Enterobakterilere karşı in vitro olarak üçüncü kuşak sefalosporinlerin etkisinin çok ayrı bir yeri vardır. Bunun ötesinde, üçüncü kuşak sefalosporinler; birinci ve ikinci jenerasyon sefalosporin ve semisentetik penisilinlere karşı dirençli olan birçok izolata karşı etkilidirler, bununla beraber, bu ajanlardan bazıları, özellikle ceftazidime ve cefoperazone; gr(+) koklara karşı ilk kuşak sefalosporinlerden daha az etkinlik gösterir.

P.Aeruginora’ya karşı birçok üçüncü kuşak sefalosporinin etkisi, değişiktir ve tahmin edilemez; ceftazidime bu organizmaya karşı daha etkilidir. Her hastanenin kendi psödomonas florasına karşı ilaçların etkinliğini ve ilişkili betalaktamlarını (piperacillin, imipenem, aztreonam) belirlemeye ihtiyacı vardır. Genelde, bu antipsödomonal beta laktam antibiotikleri, Pseudomonas Aureginosa enfeksiyonu olduğunda aminoglizozoidlerle kombine edilerek kullanılmalıdırlar.

YAN ETKİLER:

Aminoglikozidler gibi gr(-) basillere karşı etki gösteren diğer ajanlarla mukayesesinde; sefalosporinler relatif olarak non toksik olan bir grup ajan olarak karşımıza çıkar. Penisillinlerde olduğu gibi en sık olarak rastlanılan yan etkiler; döküntüler, ilaç ateşi, interstisyel nefrit ve anaflaksiyi içeren hipersensitivite reaksiyonlarıdır. Penisillin allerjisi bulunan hastalarda, sefalosporinlere karşı cross-reactive allerjik reaksiyon gelişme riski olarak %5-15 düzeyindedir. Buna göre, genel olarak, penisilline bağlı anaflaksi ve ani hipersensitivite reaksiyonunun bulunduğuna dair geçmiş bir öykü mevcutsa; hastalarda sefalosporinlerin kullanılması engellenmelidir, fakat penisilline karşı morbiliform döküntü ve ateş gelişmesini de içine alan diğer tipteki reaksiyonlara dair hikaye varsa, bu ilaçlar verilebilir.

Yeni tip sefalosporinlerle, yeni reaksiyonlar tanımlanmaktadır. Bazen klinik olarak belirgin kanama ile ilişkili, Hipoprotrombinemiye cefamandole ve diğer ajanlarda rastlanılmıştır. Noxalactamla platelet adhesivitesinin azaldığına dair bilgiler mevcuttur. Moxalactam alan hastalarda, alkol alımından sonra disülfiram benzeri bir etki gözlenmiştir. Moxalactam alan hastalarda enterokokal süperenfeksiyonlar tanımlanmıştır, fakat enterokoklara karşı aktivitesi belirgin elverişli sefalosporinler olmadığı için bu geniş spektrumlu sefalosporinlerden herhangi birisinin alımı ile olduğu tahmin edilmektedir.

Aminoglikozid nefrotoksisitenisi potensiyelize etme açısından sefalosporinlerin yeteneği konusunda iyi şekilde yapılmış, prospektif bir değerlendirme yoktur; birkaç çalışmada Cephalotin ve aminoglikozoid kombinasyonunun penisillin-aminoglikozoid kombinasyon tedavisinden daha sık olarak nefrotoksik olduğu hatırlatılmıştır.

SEFALOSPORİNLERİN ENDİKASYONLARI

Gr (-) basiller karşısında birinci ve ikinci jenerasyon sefalosporinlerin aktivitesi tahmin edilemediğinden, bu organizmalara bağlı ciddi enfeksiyonların tedavisi için ampirik tek ilaç tedavisi uygulanmamalıdır. Eğer in vitro uygunluk testinde, enterobakterilerin infekte suşunun sefalosporine hassas olduğu gösterilirse, daha az ölçüde rastlanan toksisitesinden dolayı, bu ajan aminoglikozoide tercih edilir.

Üçüncü kuşak sefalosporinlerin geniş etkisi ve inanılmaz gücü bu ajanların hastanede kazanılmış birçok enfeksiyonların tedavisinde etkili tek ajan olarak kullanılmasını akla getirir. Bununla birlikte tek ilaç tedavisinde açık ya da zayıf noktalar oluşabilir, bunlar:

1. Enterokokal endokarditin yanısıra üriner trakt veya mesanedeki enterokokal enfeksiyonlar
2. Nötropenik hastalarda psödomonas Aeuriginasa enfeksiyonları
3. B.Fragillis’inde iştirak ettiği benzer intraabdominal ve intrapelvik enfeksiyonlar.
4. St.Aureus bakteriemisi, endokarditi ya da menenjiti.

Ciddi yoğun bakım enfeksiyonlarında üçüncü kuşak sefalosporinlerin etkinliğine dair ek çalışmalar yapılana kadar, bu ajanların kombine tedavsinin bir parçası veya in vitro olarak ajana hassas olduğu gösterilen gr(-) enfeksiyonlarının spesifik tek ilaçla tedavisinde kullanılması gerekir.

Genellikle istenen etkideki en ucuz sefalosporinlerin kullanılması diğer ilaçlara resistan olduğu şüphe edilen ya da gösterilen organizmaların neden olduğu infeksiyonların tedavisinde üçüncü kuşak sefalosporinlerin kullanılması için temel endikasyondur. Menenkslere iyi derecede penetrasyonunun ve potent aktivitesinin olmasına bağlı olarak gr(-) (non-psödomonas) çoğu vakaların tedavisinde genellikle ceftriaxone (veya cefotaxim)+ aminoglizoid kullanılır.

DOZAJ: Yoğun bakı hastalarındaki ciddi enfeksiyonların tedavisinde; bütün sefalosporinler en azından başlangıçta maximal doz ve aralıklarda kullanılabilir. Yüksek serum düzeyleri ve uzamış serum yarı ömürlerinden dolayı, cefazolin, cefotaxime ve ceftazidime ile tedavi; her 6-8 saatte 1-2 mg İV şeklinde uygulanarak yapılır, fakat daha az sıklıkta veya ceftriaxone gibi her 12-24 saatte bir yapılmaz. Ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, cefoperazone hariç, bütün sefalosporin dozuna akümülasyonu önlemek için dikkat gösterilir.

KARBANEPEM’LER ve MONOBACTAM’LAR

Imıpenem: Imipenem, karbanepemler olarak bilinen yeni bir sınıf olan beta-laktamların ilkidir. Böbreklerde imipenemin metabolizmasını inhibe eden cilastinle beraber kombine olarak uygulanır. Imipenem, mevcut betalaktamlar içerisinde en geniş ve en potent antibakteriyel spektruma sahiptir. Gr (-) basillere karşı etkisi en az üçüncü kuşak sefalosporinlerin etkisi kadardır (Antipsödomonas potensi ceftazidime eşittir); gr(+) koklar karşısındaki etkisi de semisentetik penisilinler (oxacillin, nafsillin) veya ilk kuşak sefalosporinler (cephalotin) kadardır; anaerobik bakterilere etkisi ise metranidazol veya klindamisine eşdeğerdir. metisillin resistan S.Aureus suşları ve koagülaz (-) stafilokokların imipeneme karşı resistan meyli vardır. Enterokoklar arasında; E.Fecalis hassas; E.Faccium ise genellikle resistandır ve İmipenem enterokoklar tarafından oluşturulan ciddi enfeksiyonların efektif tedavisinde tercih edilmemelidir.

İmipenem/cilastatin’in kullanılan dozu hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlük 4 mg doza kadar 2 mg/gün (günlük 4 dozda)’dür. Özellikle yüksek dozlarda nöbetler oluşabileceği için renal disfonksiyonun değişik derecelerinin bulunduğu hastalarda veya renal fonksiyon bozukluğu olan daha yaşlı hastalarda doz ayarlaması gereklidir. İmipenem’le yüksek derecedeki resistan gr(-) basillerin tedavisinde (Ör: Psödomonas Aeuriginosa, Enterobakter cloacane, Asinebacter spp) aminoglikozididinde beraberce uygulanması gereklidir.

AZTREONAM: Aztreonam yeni bir sentetik monosiklik B-laktamdır ve Birleşik Devletlerinde klinik kullanımı yapılan ilk monobaktamdır. Bcyclic nukleustan daha ziyade monosiklik nukleusu olmaları dolayısı ile penisillinlerden ve sefalosporinlerden ayrılırlar ve muhtemelen bu yapı aztreonama diğer B-laktamlara göre daha çok az cross-allerjenite kazandırır. Bu ilaçla zaman zaman deri döküntüleri oluşmasına rağmen; aztreonom penisillinlere ve/veya sefalosporinlere karşı erken hipersensitive tip reaksiyonları (anaflaksi, ürtiker) gelişen hastalara güvenle verilebilir. Gr (-) veya anaerobik bakterilere karşı; aztreonamin kayda değer bir antibakteriyel etkinliği yoktur.

Çoğu fakültatif aerobik gr(-) basillere karşı aztreonamın üçüncü kuşak sefalosporinler kadar geniş spektrumu ve potensi vardır. Aztroneam H.İnfluenza N. Gonore ya (B-laktamaz üreten suşları da dahil) karşı çok etkili; çoğu enterobakterler karşısında da etkilidir (bunlar arasında enterobakterler E.Coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Srratia, Şigella ve Salmonella vardır). Pseudomonas Aeuroginosa’ya karşı aztreonam imipenem ve cetazidime’den biraz daha az etkili olmakla beraber; birinci kuşak sefalosporinlerinden daha etkilidir. Enterobakter cloacae birçok non-auroginoz pseudomonaslara ve birçok Acinobaktere karşı resistandır (P.Cepacia, Xanthomonas Maltophilia) Aztroeonam’ın uygun dozu her 8 saatte İV olarak 1-2 mg’lık dozdur.

AMİNOGLİKOZİDLER

Aminoglikozid antibiotiklerin, daha doğru bir şekilde ifade edilecek olursa aminoglikozidin aminosiklitollerin; yoğun bakındaki gr(-) enfeksiyonlu hastaların tedavisinde bakterisidal ajanlar olarak değerleri büyüktür. Kritik düzeydeki hastanın parenteral tedavisinde, klinik uygulamada kullanılan aminoglikozoidle gentamisin, tobramisin ve amikasini kapsar. Netilmisin son zamanlarda Birleşik Devletlerde klinik kullanım için ortaya çıkarılmıştır.

FARMAKOLOJİ: Bütün mevcut aminglikozoidlerin benzer özellikleri vardır:

1. Gastrointestinal yoldan başlıca absorbe edilirler ve uygun serum seviyeleri sadece intravenöz ya da intramuskuler yollarla sağlanır.
2. Volüm dağılımı ekstrasellüler sıvının total volümüne benzerdir.
3. Proteine bağlanma önemlidir.
4. Menenjial inflamasyonun varlığında bile CSF’e penetrasyon zayıftır.
5. Ekskresyon glomerüler filtrasyon ağırlıklı olur; normal renal fonksiyonların varlığında aminoglikozoidlerin serum yarı ömürleri yaklaşık olarak 2-3 saattir (amikasine göre gentamisin ve tobramisinde bu daha kısadır) ve bütün aminoglikozoidler dializabledir (dialize edilebilir) daha çok olarak hemodializle (% 60-75/6 saat içinde) temizlenir. Oysa peritoneal dializde % 20-50’lik temizleme için 36 saat süreli peritoneal dializ gerekir.

ETKİ SPEKTRUMU ve TEDAVİ ENDİKASYONLARI

Aminoglikozoid tedavisi primer olarak endikasyon gr(-) basillerin neden olduğu ciddi enfeksiyonlar için kullanılır. Penisillinler ve sefalosporinlerden daha toksik olmalarına rağmen, aminoglikozoidler gr(-) basillere karşı geniş düzeyde potent, bakterisidal antibiotik etkinlik sağlar. Ciddi derecede hastalığı olan hospitalize edilen kişilerde muhtemel patojenlerin Psödomonas ve Acinobacter gibi muhtelif norfermentler olduğu düşünülür ve resistan durum yavaşça ve daha az sıklıkla gelişir.

GENTAMİSİN: Gentamisinin gr (-) basillerin büyük bir kısmında etkinliği vardır. Ajanın jenerik olarak sağlanabilen olması; fiyat avantajı ve 20 yıllık kullanım tecrübesi bu ilacın enterobakterleri de kapsayan birçok nasokomial enfeksiyonlarda tercih edilen aminoglikozid olmasını sağlamıştır. Bununla birlikte, birçok yoğun bakımlarda; gr(-) basillerin lokal izolatları arasında gentamisin resistansı vardır ve mikrobiyolojik çalışmalar; patojenik isolatların hassasiyet testlerinin desteğinde gr(-) basiller enfeksiyonların başlangıç tedavisinde tobramisin veya amikasin tercih edilir.

TOBRAMİSİN: Tobramisin kullanım endikasyonları ve antibakterial etkinlik spektrumu gentamisinkilere benzerdir: Bununla birlikte, in vitro olarak; tobramisin P.Aeurigonasa’ya karşı genel olarak daha potenttir ve amikasinle beraber kullanıldığında organizmanın gentamisin resistan suşlarına karşı etkilidir. Bununla birlikte; cross resistan durum önceden tahmin edilemez ve bazı durumlarda sık olarak cros-resistan olabilir. Ayrıca; Serratia ve Acinobakterler gibi bazı organizmalara karşı tobramisin gentamisinden daha az etkilidir.

AMİKASİN: Aminoglikozid inaktive edice enzimlere karşı, amikasin en resistan semisentetik aminoglikoziddir ve hastanelerde ya da yoğun bakımlarda daha önceden gentamisin ve tobramisin resistansı mevcutsa; tercih edilen aminoglikozid; amikasin olmalıdır.

Netilmisin ve sisomicin gibi daha yeni aminoglikozidlerin gentamisine benzer spektrumları vardır ve daha önceden bahsi geçen ajanlardan bilinen başka klinik bir farmakolojik avantajı yoktur.

YAN ETKİLER: Beta-laktam antibiotiklerin aksine, aminoglikozidler dar bir tedavi toksik ilişki tablosu ile karakterizedir ve bu ajanlarla tedavi toksisite ile ilişkili olabilir. Ateş ve döküntü gibi hipersensitive reaksiyonları sık değildir, fakat bu ilaçları alan % 1-3 hasta da bildirilmiştir ve anaflaksi çok nadir durumlarda gözlenir. Sık olmayan, nöromuskuler blok tarif edilmiştir ve sadece myastenia gravisli, ciddi hipokalsemili ya da nöromüsküler bloke edici ajanları alan hastalarda görülür. Modern aminglikozidler arasında ototoksisite eşit sıklıklarda göze çarpar (hastaların %10’u kadar) vestibüler hasar daha çok gentamisin ve tobramisinde sıktır, işitme bozukluğu ise amikasinde sıktır. Ototoksisitenin oluşumu tahmin edilemez; tedavisinin erken ya da geç döneminde serum seviyelerinden bağımsız olarak görülür.

Aminoglikozid tedavisi alan bütün hastaların %2-10’unda ve kritik olarak hasta olanların % 10-25’inde nefrotoksisite bildirilmiştir. Bununla birlikte, renal hasar hafiftir ve tedavinin kesilmesi ile çok hızlı bir şekilde geri döner. Aminoglikozid ilişkili nefrotoksisite, serum seviyelerinin yanısıra tedavinin süresi ve dozu ile ilişkili gözükmektedir. Daha sıklıkla yaşı ilerlemiş hastalarda, kardiojenik ve periferal vasküler faktörlere bağlı doku perfüzyonunun azaldığı, daha önceden renal hastalığı olan hastalarda ve potent diüretikler veya cephalotinin yanısıra, vankomisin gibi diğer nefrotoksik ajanları olan hastalarda görülür. Aminoglikozid nefrotoksisitesini kontrol altında tutmak için mevcut olan en faydalı laboratuvar testleri; serum aminoglikozidlerinin pik ve serum kreatinin düzeylerinin belirlenmesidir. Maksimal dozlarda kullanıldığı zaman tobramisinin gentamisinden daha az nefrotoksik olduğuna dair birkaç çalışma sonucu bildirilmesine rağmen, birçok çalışmalarda; modern aminglikozidler arasında belirgin toksisite değişikliklerine dair bilgi edinilememiştir. Bununla birlikte; kritik derecede hasta olan kişilerde; özellikle daha önce sözü geçen bir ya da daha fazla risk faktörünün bulunduğu hastalar ve agressif aminoglikozid tedavisine tabi tutulan hastalarda relatif olarak yüksek serum ilaç düzeyleri sağlanır; tobramisindeki çok az miktardaki nefrotoksik potansiyel, gentamisine karşı kullanımı üzerinde tereddüt yaratmaktadır.

TEDAVİ SERUM SEVİYELERİNİN BELİRLENMESİ

Tavsiye edilen doz miktarları ve normal renal fonksiyonlu yoğun bakım hastalarındaki serum aminoglikozid konsantrasyonları

• Serum aminoglikozid pik konsantrasyonu tesbiti İV infüzyonun tamamlanmasından 30 dakika sonra veya İM enjeksiyondan 1 saat sonra yapılır
• Serum yolak (çukur) düzeyi tam dozdan önce sağlanır (tesbit edilir).

Renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda; dozlar arasındaki interval gentamisin ve tobramisin için serum kreatinin seviyesinin 8 katına kadar olan değerlere (saatler içinde) 7 ve amikasin için olan seviyenin 9 katına kadar olan düzeylere kadar arttırılır. Serum seviyeleri güvenilirlilik ve etkin düzeyler açısından monitorize edilmelidir (Tablo 71.6). Alternatif olarak, doz-değişimli, interval-sabit uygulanım tedavisi yapılabilir.

Hemodialize giren hastalarda her hemodializin sonunda; yaklaşık olarak dozun 2/3 veya ¾’lük miktarının verilmesi gerektiği tahmin edilmektedir ve serum seviyeleri (dializ sonunda, ek doz tedavisi verildikten sonraki pik’te) monitorize edilmelidir. Peritoneal dialize giren hastalarda, dializata terapötik konsantrasyonunda amino glikozid tatbiki (ör: 4 m g/ml = 4 mg/lt gentamisin ve tobramisin için ve 20 m g/ml= 20 mg/lt amikasin için). Serum dializat konsantrasyon gradientini elimine eder ve dializ sırasındaki kayıpları önler.

FLUOROKİNOLONLAR

Fluorokinonolonlar etkilerin; bakteriel DNA ipliklerinin kodlanması için gerekli olan DNA girazı inhibe ederek gösteren geniş spektrumlu ajanlardır.

In vitro olarak; florokinonlar arasında etkinlik açısından değişkenlik olmasına rağmen bu ajanlar gr(-) basillere (Salmonella ve Şigella gibi enterik patojenleri de kapsar) ve Hem.Influenzaya karşı oldukça etkilidir ve ayrıca P. aeuriginosa, Acinobakter ve Aeromonos hydrofili gibi gr(-) bakterilere karşı da ayrıca etkilidir. Ciprofloxacinin St.Aureus’a karşı etkisi iyidir; fakat S.Pyogenes (Grup A) ve S.Pnömonia dahil streptokoklara karşı etkinliği zayıftır.

Mevcut olan oral kinolonlardan sadece ciprofloxacin non-üriner trakt enfeksiyonlarının tedavisinde uygun serum ve doku düzeyleri sağlar. Bununla birlikte, hospitalize hastalarda ciddi enfeksiyonların akut tedavisinde oral tedavinin kullanılması gerekir. Çok yakında IV ajanlar (ciprofloxacin) mümkün olacaktır ve aminoglikozidlerin yerine benzer olarak kullanılabilecek ve bazı belirli hastalarda spektrumu beta-laktamların ilerisine geçecektir.

VANKOMİSİN: Vankomisin 1956’da bulundu ve klinik kullanıma 1958’de geçildi. Vankomisin çok geçmeden stafilokokların sebep olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde oldukça etkili olduğu kanıtlanmasına rağmen, çok geçmeden daha az toksik olan penisillinler ve sefalosporinler tercih edilmeye başlandı. Son zamanlarda kullanımı açısından vankomisinin endikasyonları genişledi; bunlar arasında; Semisentetik penisillinlere resistan St: Aureus enfeksiyonlarının tedavisi; kronik hemodialize giden hastalarda prostatik kalp kapakları ve endovasküler enfeksiyonlarla ilişkili Difteroidler ve non-aureus koagülaz (-) Stafilokoklara bağlı enfeksiyonların tedavisi yer alır.

Vankomisin; S.Aureus (metisillin resistan S.Aureus dahil); non-Staph Aureus (Ör: Staph epidermidis), Strep Pnömonia (Güney Afrika’daki bir çok ilaca resistan suşlar dahil), Strep Viridans, Strep Bovis ve Clostridium gibi bir çok gr (+) koklar ve basillere karşı düşük konsantrasyonlarda bakterisidal etkilidir. Çoğu enterokokların vankomisinin düşük dozları ile inhibe edilmesine rağmen, bu organizmaların bakterisidal ölümü için genellikle ayrıca gentamisin gibi ek bir aminoglikozide gereksinim vardır.

Gastrointestinal trakttan olan zayıf absorbsiyona bağlı olarak ve intramüsküler enjeksiyonun ağrılı olması nedeni ile; sistemik enfeksiyonların tedavisinde vankomisin İV olarak verilir. Oral vankomisin sadece, Clostridium difficilenin neden olduğu antibiotik ilişkili kolitli hastalarda kullanılır. Vankomisini vücutta metabolize edildiği gösterilememiştir ve primer olarak böbrekler yolu ile itrah edilir.

İV uygulanan vankomisinin farmakokinetikleri önceden tahmin edilemez. Normal renal fonksiyonlu hastalarda, serum yarı ömrü 2.7-13.3 saat arasında değişir ve pik ve çukur (trough) (en düşük) serum yarı seviyeleri de benzer olarak daha önceden tahmin edilemez. Normal renal fonksiyonlu erişkinlerde, tavsiye edilen doz 60 dakikada İV olarak uygulanan 500 mg (her 6 saatte) veya 12 saatte 1000 mg’dır.

Bazı araştırmacılar başlangıç dozunun vücut ağırlığına göre verilmesi gerektiğini tavsiye etmektedirler (her 6-12 saatte bir 6.5-8 mg/kg). Hangi tedavi protokolü uygulanırsa uygulansın, serum düzeylerinin monitorize edilmesi gerekir ve 30-40 ug/ml pik serum konsatrasyonu ile 10-15 ug/ml’lik en düşü serum konsantrasyonunu sağlayacak şekilde ilaç uygulaması yapılmalıdır. Değişik derecedeki böbrek yetmezlikli hastalarda vankomisinin dozlarını rehberlik etmek üzere normogramlar önerilmesine rağmen; özellikle yakın olarak hastalarda serum vankomisin ve kreatinin düzeylerinin monitorize edilmesi gerekir. Orijinal preparatlarla kaydedilene göre Vankomisin’le daha az yan etkiler oluştuğu son çalışmalarla hatırlatılmasına rağmen; vankomisin ile ilişkili % 3-5 hastada rastlanılan döküntü ve ateş gibi hipersensitivite reaksiyonları olmaktadır. Vankomisin ve diğer antibiotiklerarasında cross reaksiyon tarif edilememiştir, bunun sonucu olarak; penisillinlere ve sefalosporinlere karşı allerjik olan hastalarda ciddi gr(+) enfeksiyonların tedavisinde tercih edilen ilaç olmuştur. Vankomisinin hızlı olarak verilmesi, flushing (sıcak basması), çınlama; kaşıntı, taşikardi, hipotansiyon ve üst gövde ve yüzde olan enftömatöz döküntülerle karakterize olan histaminle ilişkili reaksiyonu ortaya çıkarır. Bu “kırmızı boyun sendromu = redneck synddrome)” bir hipersensitive bulgusu değildir ve ilacın 15 mg/dk’dan daha fazla hızla olmadan yavaş intravenöz uygulanımla verilmesi ile önlenebilir; önerilen hızlar 500 mg/60 dk veya 1000 mg/90-120 dakika veya daha önceden antihistaminiklerde tedavidir. Zaman zaman nötropeni oluşur.

Yükselen serum seviyeleri ile ilgili olarak (>50 ug/ml) vankomisin alan hastaların yaklaşık % 1’inde ototoksisite oluşur. Genellikle tedavinin kesilmesi ile geriye döner. Aminoglikozidle beraber vankomisin alan hastanın % 25-35’inde nefrotoksisite oluşur; oysa sadece vankomisin alanlarda bu oran yaklaşık % 5’tir. Daha sonraki grupta; nefrotoksisite genellikle yükselen serum vankomisin seviyeleri ile ilişkilidir.

Kloramfenikol: Bakteriostatik bir antibiotiktir. Metabolizmesından sorumlu majör organ KC’dir. Kloramfenikol beyin ve CSF dahil bütün dokulara penetre olur ve metabolitleri hızlı bir şekilde idrarla itrah edilirler.

Kloramfenikolün en önemli yan etkisi iki şekilde oluşan kemik iliği supresyonudur. İdiosenkratik aplastik anemi nadirdir (tedavi edilenlerde 1/40000’de rastlanır), doza bağımlı değildir ve genellikle irreversible olup fataldir.

Sıklıkla oral tedavide görülmesine rağmen, bunun yanısıra intravenöz ve topikal tedaviyle de oluşur. Ikinci şekli olan hemotopoietik toksisite; 4 mg/günden daha fazla dozlarda ve tedavide 25 ug/ml’yi aşan serum konsantrasyonları oluştuğunda dozla ilişkili pansitopeni oluşabilir.

Bu doz ilişkili ilik toksisitesini kontrol etmek için, kloromfenikol alan hastaların serum kloramfenikol düzeyleri her 3 günde bir monitorize edilmeli; granülosit ve platelet sayımları (ve belki retikülosit sayımları ve serum demir düzeyleri veya serum ferritin) en azından her 5 günde bir monitorize edilmelidir. Kloramfenikolün oral absorbsiyonu mükemmeldir. Fakat ilaç kötü absorbsiyon olmasından dolayı İM olarak uygulanamaz. Yetişkinlerde kloramfenikolün 1 gr’lık İV ya da oral dozlarının 15-20 ugr/ml’lik pik serum değerlerini oluşturduğu söylenmektedir. Kloramfenikol farmakokinetikleri çok geniş olarak değişir. Bununla birlikte vücut ağırlığına göre doz ayarlamasına dayanan kloramfenikol uygulanması sırasındaki serum düzeyleri tahmin edilemez. Kloramfenikol tedavisinde ciddi derecede hasta olan kişide yaklaşık her 6 saatte 1 gr ya da 50-100 mg/kg/günlük doz uygulaması kullanılır. Bu dozların serum düzeylerinin güvenlik alanında (terapatik dozda) tutulması gerekir (pik düzeyi 25 ug/ml, eşik düzeyi 5-10 ug/ml). Böbrek yetmezlikli hastalarda ek bir dozun uygulanmasına gerek yoktur. Fakat ciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda dozların ve sıklığının (maksimum 2 gr/gün) azaltılması tavsiye edilir. Bütün anaerob tipler kloramfenikole hassas olmasına rağmen birçok araştırmacılarda metronidazol, klindamisin, sefoksitin ve imipenem gibi ajanlarla mukayese edilen kloramfenikolün etkinliği açısından soru işareti oluşmaktadır. Hayvan deneylerinde B.fragilise bağlı enfeksiyonların tedavisinde kloramfenikolün klindamisine göre daha aşağı düzeyde olduğu gösterilmiştir.

KLİNDAMİSİN: Klindamisin gastrointestinal traktan çok iyi absorbe edrilmesine rağmen kritik derecedeki hastalarda tedavinin İV olarak uygulanması gerekir. Ciddi enfeksiyonlardaki genel parenteral tedavi her 8 saatte İV uygulanan 600 mg’dır (25-40 mg/kg/gün). Klindamisin karaciğerde metabolize edilir ve safrada inaktif şekilde itrah edilir. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek görülmez, ilaç çok düşük seviyelerin bildirildiği CSF ve beyin hariç bütün vücut dokularına iyi derecede penetrasyon gösterir.

Klindamisinin en önemli yan etkileri gastrointestinal sistemde görülür. Klindamisinle tedavi sırasındaki diare görülme sıklığı değişen ağırlık derecelerinde % 3-30 oranlarında bildirilmiştir. Klindamisin uygulanımına bağlı psödomembranöz kolit bu ilacı alan hastaların % 10’unda bildirilmiştir ve Clostridium difficilenin çok fazla çoğalmasına ve bu organizmadan salınan bir toksine bağlı olarak oluştuğu söylenmektedir. Semptomlar diare, abdominal ağrı, ateş ve kanlı diareyi kapsar. Semptomların belirmesi klindamisin tedavisine devam edilmemesi için bir göstergedir ve böylece semptomların ortadan kalkması sağlanır. Ciddi psödomembranöz kolit, klindamisin tedavisinin kesilmesine spontan olarak müsaade etmeyen daha hafif vakalar, sistematik ve antibiyotik tedavisinin devam edilmesi zorunluluğu olan hastalarda klindamisin yerine oral vankomisin ya da metronidazol uygulanır.

Klindamisin çok çeşitli anaerobik bakterilere karşı invitro olarak etkilidir. B.Fragilis’in klindamisine resistan suşlarının oldğuunun belirlenmesine rağmen bunların % 95’i hala hassastır. Klindamisin baş, boyun ve akciğerlerin anaerobik enfeksiyonlarının tedavisinde büyük bir başarı ile kullanılmaktadır. Penicillin G’nin genellikle bu tip hastalarda etkinliğinin bilinmesine rağmen bulunan hastalarda klindamisinin daha üstün olduğu belirtilmiştir. İntraabdominal ve intrapelvik enfeksiyonların tedavisinde klindamisinle beraber aminoglikozid kullanılması klinik açıdan çok iyi sonuçlar elde edilmesini sağlamıştır.

METRANİDAZOL: Metranidazol zorunlu anaeroblar karşısında oldukça etkilidir. Oral olarak uygulanan metronidazolun tamamına yakınının absorbe edilmesine rağmen kritik düzeydeki hastaların tedaviyi İV yolla almaları gerekir. Ciddi anaerobik enfeksiyonlarda 15 mg/kg yükleme dozunu takiben her 6 saatte 7.5 mg/kg’lık doz uygulaması yapılır. İV metronidazol nötralizasyona ihtiyaç gösterir. Kullanıma hazır İV prebuffered preparatları kullanılmaya elverişli olan şekilleridir. Metronidazol karaciğer tarafından metabolize edilir. Renal yetmezlikli hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hepatik yetmezlikli hastalarda dozlar azaltılmalıdır. CSF’ye penetrasyon mükemmeldir.

Anaerobik gr(-) basillere karşı metronidazol in vitro etkilidir ve muhtemelen B-Fragilise bağlı olarak gelişen enfeksiyonların tedavisinde en potent ajandır. Ciddi anaerobik enfeksiyonların özellikle de B.Fragilis’e bağlı olanların tedavisinde metronidazol klindamisine alternatif etkili bir ilaçtır. Klindamisin gibi metronidazol intraabdominal ve intrapelvik enfeksiyonların tedavisinde bir aminoglikozidle beraber kullanılmalıdır. Bu enfeksiyonlarda operasyona bağlı olarak aerobikorganizmaların görülmesi ihtimali vardır. Bahsedildiği üzere anaerobik pulmoner enfeksiyonların tedavisinde metranidazol klindamisine göre bazı araştırmacılar tarafından daha aşağı düzeyde bulunmuştur.