(Antidepresanlar, Benzodiazepinler, Opioidler)

Prof. Dr. Hasan Akman

Dr. Soner Çitil

ANTİDEPRESANLAR

İlaç over dozu nedeni ile yoğun bakım şartlarında tedavi gerektiren durumların majör komponentini siklik antidepresanlar oluşturmaktadır. Bu suisit girişim yada ilaç over dozu ile gerçekleşir. Over doz halinde ciddi ve dominant etki SSS (Santral sinir sistemi) ve kardiyovasküler sistemde olur.

Over dozun tedavisi direk olarak ilacın kesilmesi, toksisite sonucu olası komplikasyonların tedavisinin yönetilmesidir. Siklik antidepresanlar ile zehirlenmelerin antidotu yoktur.

Tarihçe ve son zamanlardaki kullanım :

19.yy. sonuna doğru iminodibenzilin sentezi yapılmış. 1940’larda derivelerinin farmakolojisi incelenmiştir. Antihistaminik, sedatif, analjezik ve anti parkinson tedavi amaçlı kullanılmak üzere dizayn edilmiştir. İmipramin ilk sentez edilen dibenzazipindir ve fenotiazin derivesidir, nöroleptik bir ajan olarak etkisizdir. 1950’lerin geç döneminde duygu durum düzenleyicisi olarak bulunmuştur. Endojen depresyonda imipramin ve benzer türevleri doktorlar tarafından hala kullanılmaktadır. Siklik antidepresanlar aynı zamanda çocuklarda (imipramin) enüreziste, migren ağrılarını gidermek için (özellikle seratonerjik etkili siklik antidepresanlar), kronik ağrı tedavisinde, son zamanlarda kokain detoksifikasyonunda kullanılmaktadır.

Elde edilebilir formları ve farmakolojisi:

Klasik olarak siklik antidepresanlar 7 halkalı terminal nitrojen içeren tersiyer amin ya da sekonder aminden oluşur.

Tersier aminler; amitriptilin, imipramin, doksepin, trimipramin, kloripramin.

Sekonder aminler; desipramin, protriptilin, nortriptilin.

Santral 7 halkalı zincir içeren heterosiklik oluşumunu içeren iki dibenzoksazepinler; loksapin ve onun demetile metaboliti olan amoksapin’dir. Maprotilin ise ABD’de bulunan tetrasiklik dibenzobisiklooktadiendir. Bisiklik içerikliler, örneğin viloksazin ABD dışında bulunur.

Trazadone farmakolojik ve striktürel yapıyla diğer siklik antidepresanlardan ayrılan triazolopiridin türevidir. ABD’de fluoksetin içeren antidepresanlar vardır. Bunlarda fenilpropilamid, bupropion ve ürisiklik fenilamino keton içerir.

Tüm siklik antidepresanlar oral olarak kullanılabilir. . İmipramin ve amitriptilin intramüsküler olarak uygulanabilir.

Farmakoloji ve farmakokiretik:

Terapotik dozlarda tüm siklik antidepresanların etkileri genelde benzerdir. Farmakolojik farklılıkları gözardı edilebilir Siklik antidepresanlar nörotransmitter reseptör blokeri gibi davranırlar (histamin, dopamin, ACTH, seratonin, norepinefrin gibi ). Nörotransmitterler biyolojik aminlerin reuptaki’ni inhibe ederler ve kinidin benzeri membran stabilizasyon etkisi oluştururlar. AV blok yapabilir, (-) inotrop gibi davranabilirler.

Santral sinir sisitemi etkileri hem membran etkisiyle hem de biyojen aminler üzerinden gerçekleşir.

Terapotik dozlarda oral alınınca iyi absorbe edilirler ve pik serum seviyesine 2-6 saatte ulaşırlar. Over doz halinde GIS emilimi bu ilaçların antikolinerjik ve antihistaminik etkilerinden dolayı gecikebilir. Metabolizması küçük enterohepatik sirkülasyonu KC de olmaktadır. Bazı siklik antidepresanların aktif metabolitleri mevcuttur. Volüm dağılımları geniştir. Eliminasyon yarı ömürleri 8-30 saat arasındadır. Over doz halinde genellikle yarı ömürleri uzar. Minimal olarak böbrekten de elimine edilirler. Serum preteinlerine yoğun bir şekilde bağlanırlar. Bu proteinler özellikle; ?₁ asit glikoprotein yapıdadır. Bu bağlanma PH ya bağlı değişebilir.

Toksisite:

Siklik antidepresanlarla zehirlenmeler; anormal bilinç durumu, konvülziyon, hipotansiyon, disritmi ve iletim anormallikleriyle karakterizedir. Kas aktivitesindeki artış, konvülziyon ve otonomik disfonksiyona bağlı hipertermi gözlenebilir.

Toksik etkilerinin çok sebepli olduğu düşünülmektedir. Fakat hiç birisi tam olarak ortaya çıkarılamamıştır.

Çok miktarda siklik antidepresan alan hastada genellikle hipotansiyon mevcuttur. Bunun etyolojisi açık değildir. Fakat çeşitli mekanizmalar tartışılmaktadır. Reseptör blokajı vazodilatasyon ve otonomik disfonksiyon ile sonlanır. Ek olarak biyojenik amin pompasının blokajı ile yeterli uptake ve salınımı olmayan aktif metabolitler hipotansiyona katkıda bulunur.

Siklik antidepresonların over dozunun SSS’ne etkileri belirgindir. Yeni siklik antidepresanların bu etkileri daha az toksiktir. Epileptik nöbet ve mental durum değişikliğine yol açabilirler. Koma, epilepsi ve myoklonusun etyolojisi çok açık değildir. Reseptör blokajı ve direk membran etkisi bu bulgulara katkıda bulunabilir.

Disritmi ve iletim anormallikleri, siklik antidepresan over dozlarında bizim için ipucu olabilir. Ventrikül myokard sistemi ve iletim sistemi özellikle etkilenir. Siklik antidepresanlar sodyum kanallarına sodyum akışını bloke ederek Faz O etkiler. Bu yavaş oksiyon potansiyeline, faz O’a ulaşmada yavaşlamaya yol açar. Ventriküler iletim yavaşlamasıyla QRS komplexi genişler. Reentry disritmilere yol açabilir. Çünkü Na kanalları bloke olduğundan Ca kanalları myokardi eksite eder.

Myokard kaslarının tümü kontrakte kalır. Depolaizasyon gecikir, Torsades de pointes ile sonuçlanan QT mesafesinde uzama gözlenir. Toksisite kalp atım sayısıyla ilişkilidir. Zehirlenmiş hayvanlarda kalp hızı artar sonuçta Vmax azalır ve ORS komplexi genişler.

B blokörler ile kalp hızı azalabilir, iletim gecikebilir. İrreversible hipotansiyon izlenebilir.

Faz O daki Vmax’ın azalması PH’ya duyarlıdır. Molar sodyumlaktat ile alkalinizasyon veya hipervertilasyon aksiyon potonsiyeli (Vmax)’ın büyüklüğünü arttırır. Sodyumun extrasellüler konsantrasyonunun deneysel olarak arttırıldığı durumlarda benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalar ayrıca PH azalmasının iletim anomalliklerini arttırdığını göstermiştir. Alkaloz ve ekstrasellüler Na düzeyinin birarada artması daha etkili bir düzelme sağlayacaktır. Hayvan çalışmalarında lidokain infüzyonunun otomasite ve ektopiyi azalttığı görülmüştür. Alkali PH’da ?₁ asid glikopreteinlere siklik antidepresanların bağlanımı artar. Hayvanlarda serum bağlayıcı proteinlerinin artmasının herhangi bir yararı görülmemiştir.

Sunum:

Siklik antidepresanların over dozunun semptomlarının yerleşimi hızlı olur. Overdozdan ölen hastaların çoğunun 1 gr’dan daha fazla aldığı görülmüştür.

Majör bulgular ve semptomlar ilaç alımından yaklaşık 6 saat sonra ortaya çıkar. İlk 24 saatte hipoksik kalmayan hastanın genellikle survey iyi olur. Toksisitenin ilerlemesi hızlı ve tahmin edilemeyecek ölçüdedir. Hasta uyanıklıktan konvülziyona, hipotansiyona ve disritmiye 1 saat içinde geçebilir.

Vital bulgularda; taşikardi beraberinde eğer beta bloker alıyorsa (özellikle yaşlılar) veya iletim anomalilikleri başlamışsa brakikardisi olabilir.

Siklikantidepresanlardan majör antikolinerjik etkileri olmayan örneğin, tradazon’da anlamlı bir taşikardi olmayabilir.

Başlangıç kan basıncı orta derecede Hipertansif olabilir. Fakat hızlı bir şekilde normotansif ve hipotansif hale geçer. Solunum sayısı ve vücut ısısı artmıştır. Myoklonus ve konvülziyon mevcutsa ciddi hipertermi gözlenebilir.

Belirgin antikolinerjik etkisi olan ajanlarda midriazis, üriner, retansiyon, ileus ve ciltte vazodilatasyon gözlenir.

Toksisitenin ciddiyeti ilerleyebilir, komaya gidebilir. Sindirilmiş ajanlarla hipotansiyon, konvülziyon, disritmi ve sonuç olarak ölüm gelişebilir. Yeni ajanlar (trazadone, fluoksetin ve bupipropien) benzer şeklilde kardiovasküler toksisite yapabilir. Bununla beraber buproprion terapotik dozlarda konvülziyon oluşturabilir.

Maprotiline omoksapin ve loksapin’in CVS toksisitesinden önce CNS toxisitesi görülebilir.

Mental durum değişikliği olmaksızın kondiksiyon anomaliliği ve hipotansiyonunu her vakada oluşması pek beklenen bir durum değildir.

Siklikantidepresanların indüklediği konvülziyonlar genelde basittir Fakat status epileptikus ile sonuçlanabilir. Bu genellikle fazla sindirim veya amoksapine ve loksapinin over dozunda görülür. Status epipeptikus tedaviye dirençli olabilir.

Terapotik dozda klasik siklikantidepresan ile tedavi sırasında CVS toksisitesi gözlenebilir. EKG de orta dereceli sinüs taşikardisi ve uzamış QT intervali saptanabilir.

Sinüs taşikardisi genellikle ilk disritmididir. Toksisite artışı ile ventrikül taşikardisi izlenir. KVS toksisitesi ilerledikçe sağ aks deviasyonu gelişir. Bunu genellikle repolarizasyon anomaliliği, intraventriküler iletim gecikmesi, ventriküler disritmi, yüksek derecede a-v blok bradikardi ve asistoli izler.

Bu ajanlarla tedavi sırasında sağ aks deviasyonu bulguları varlığına dikkat edilmelidir

EK GÖZLEMLER

Siklikantidepresan alan hastalarda sekonder komplikasyonlar gözlenebilir. Bunlar nonkardioyenik pulmoner ödem aspirasyon pnömonisi rabdomyoliz şeklindedir. Bazı hastalarda üriner retansiyon gelişebilir. Over dozun antikolinerjik etkisi ile ileus oluşabilir. Bununla birlikte nadiren tardifdiskinezi, nöroleptik malign sendrom yetersiz ADH sekresyon sendromu, gözlenebilir.

AYIRICI TANI

Çeşitli ilaçlar Siklikantidepresan over dozunun oluşturduğu kliniği taklit edebilir. Ör: Antikolinejik ve antihistaminik medikasyon çeşitli periferal bulgular gösterir. Ör: dilate pupil, GI hipomotilitesi konfüzyon, konvülziyon. Fenotiazin alınımında da bir takım bulgular benzeyebilir. Bu ilacı alanlarda QT aralığı uzar. Diğer ilaçlardan Tip I a antiaritmikler kinidin, prokainamiad isopropamid) ve Tip Ic antiaritmikler (Flecanide, encainide ) QRS kompleksini etkileyebilir. Hiperkalemi ve hipokalsemi QRS kompleksini genişletecektir. Hastada hipokalsemi mevcutsa kas seğirmeleri ve myoklonus olacaktır. B Blokerler; özellikle propranol aşırı dozda konvülziyon ve iletim anomaliliğine sebep olabilirler.

Yardımcı değerlendirmeler

Siklikantidepresan aşırı doz alınımından şüphe edilen hastadan rütin kan analizi istenmelidir. Ayrıcı tanı için tam kan sayımı yapılmalıdır. Siklikantidepresan over dozunda stress lokositoz izlenebilir. Bu özellikle konvülziyon gelişmiş hastada mevcuttur. Elektrolit, BUN, kreatinin ve glikoz seviyesi anyon açığıda dikkat edilerek incelenmelidir. Rabdomiyoliz olduğu için, özellikle konvülziyonda varsa kreatin kinaz seviyesi izlenmelidir. Sık arteriel kan gazı değerlendirilmesi non kardiak pulmoner ödem ve asidoz değerlendirimi için önem arz eder.

İdrar tetkiki rabdomiyoliz ve olası mıyoglobülinüri renal yetmezlik için yol gösterici olabilir. Sık EKG çekimi önemlidir ve hastanın klinik durumundaki her hangi bir değişiklikte mutlaka tekrarlanmalıdır.

Nonkardiak pulmoner ödem açısından; takipte AC grafisi önemlidir.

Total trisiklik dozu 1000 ng/ml ise anlamlı bir toksisite vardır. Toksisite ile ilaç seviyesi arasında minimal bir ilişki vardır. Bir değer saptandıktan sonra klinik düzelme görülmedikçe tekrar serum seviyesi ölçümüne gerek yoktur.

Toksikolojik araştırma yapılmalı ve asetaminofen seviyesi her zaman kontrol edilmelidir.

Tedavi

Siklikantidepresan alan hasta acil olarak değerlendirilmeli ve stabilize edilmelidir. Uyanık 6 saatlik sürekli EKG monitorizasyona rağmen ve hastaya oral olarak aktif kömür verilmelidir. Eğer hasta asemptomatikse ve klasik siklikantidepresan almışsa (amitriptılin, ımipramin, desipramin, nortiriptilin doksepin ve maprotilin) tedavi yeterli kabul edilebilir.

Gastrik dekontaminasyon yalnızca gastrik lavajla yapılmalıdır. İpeka ile kusturma kontrendikedir. Çünkü Siklikantidepresan aşırı dozu alımı halinde İpeka verilir ise önceden tahmin edilemeyen ve hızlı komaya gidiş gelişir. 1 mg/kg Aktif kömür uygulanmalıdır. Hastanın mental durumu değişmiş ise 25-50 mg dekstroz (0.5-1.0mg/kg) 2 mg naloksan ve 100 mg thiamin intravenöz olarak verilmelidir.

Bazı Siklikantidepresanların küçük enterohepatik sirkülasyonu olduğundan 4 saatte bir ek aktif komür 2 kez verilmelidir. Siklikantidepresan toksisitesini azaltmada hemodiyalizin bir etkisi olmamaktadır.

Tedavi destekleyicidir. Basit yada yaygın konvülziyonlar yeterli dozda benzodiazepin ile tedavi edilmelidir. Konvülziyonları tekrarlayabileceği için ek olarak anti konvülzan eklemek gerekebilir.

Hipertermi ve rabdomiyolizi önlemek için status epileptikus daha agresif tedavi edilmelidir. Asidoz halinde kardiak toksisite arttığından asidoz önlenmelidir.

Status epileptikus yüksek dozda benzodiazepin ile tedavi edilmelidir. (ör/30.50 mg diazepam). Bazı otörler bu hastaların nondepolarizan kısa etkili ör/ vekuronyum gibi bir ajanla paralizi sağlanmasını tercih etmektedir.

Bu hipertermi ve asidoz gelişimini azaltarak hastanın kötüleşmesini azaltır. Sürekli EEG monitorizasyonu mümkün ise uygulanalabilir. Eğer konvülziyonlar devam ediyorsa ek noromüsküler blokaj veya antikonvülzan verilmeli gerekirse genel anestezi uygulanmalıdır. Otörler hızlı bir şekilde fenobarbital veya tiopental (3-5 mg/kg) önermektedir.

Siklikantidepresan over dozu ile hipotansiyon genellikle izlenir. Öncelikle bu sıvı replesmanı ile tedavi edilmelidir. Çünkü birçok hipo tansif hasta asidoz yada anormal iletime sahip olabilir. Bikarbonatlı solüsyonlarla sıvı resüstasyonu sağlanabilir ve hasta alkalinize edilebilir. 1000 ml % 5 Dekstroz 100-150 mEq NaHCO₃ konmalı, serum K yüksek değil ise K eklenebilir.

Sıvı verilmesi CVP ,arter basıncı ve Swanganz monitorizasyonuna göre verilmelidir. Bu da yaklaşık olarak 200-300 ml/h miktarındadır.

İnotrop tedavide indirek etkili olan dopamin direk etkili ajan olan Nörepinefrinden daha iyi sonuç verir. Eğer hipotansiyon refrakter ise indirek etkili dobutamin gibi inotropik ajanlar eklenebilir.

Sodyum bikarbonat infüzyonuna hiperventilasyon eklenimi yalnız başına kullanımlarından daha efektif sonuçlar verir .

İki model kombinasyonu arterial CO₂’nin 24-26 mm/hg civarında tutulması ile serebral vazokonstriksiyonu önler. (eğer serum Na değeri normal sınırlarda korunabiliyorsa). Optimal ph 7.45 ile 7.55 olmalıdır. Eğer ventrikül aritmileri alkalinizasyona yanıt vermiyorsa lidokain uygulanılmalıdır.

Hayvan çalışmalarında propranolun iletimi düzelttiğini fakat hipotansiyona neden olduğu gözlenmiştir. 1a ve Ic tipinde antiaritmikter kontrendikedir. Çünkü kardiak toksisiteyi arttırırlar bu durumda bretilyum kullanımı ile ilgil fazla veri yoktur.

Magnezyum potansiyel olarak yararlıda olsa veri yoktur.

Prognoz

Majör komplikasyon olmaksızın 24 saat yaşayan hasta (ör/ hipoksi, uzamış konvülziyon, asidoz varlığı ve hipertermi) genelde iyi sonuçlanır.

Çoğu hasta 24 saatte düzelme eğilimindedir. Kardiak fonksiyon düzelince pH alkanizasyonu azaltılmalı pH normal sınırlara getirilmelidir.

Alkalinizasyon olmaksızın EKG normal ise bunlara ek olarak 12-24 saat uyanıklılık sağlanarak hasta monitorize edilmelidir.

Taburcudan önce psikiyatri konsültasyonu yaptırılmalıdır.

Fenitoinin kullanımı son zamanlarda tartışmalı hale gelmiştir. Bu ilaç kardiak iletim ve konvülziyonların tedavisinde kullanılır hale gelmiştir.

Son çalışmalar fenitoinin kardiak iletimi bir noktada artırdığı ettiği göstermektedir. Ventriküler taşikardi insidansını artırır ve kötüleştirebilir Antikonvilzan olarak kullanımına ilişkin bilgiler açık değildir. Bazı çalışmalarda yararlı bulunmuş, bazılarında yeterliliği sorgulanmıştır. Yıllarca bu amaçla kullanılmıştır.

FİZOSTİGMİN

Bir Kolinesteraz inhibitörüdür. Reseptör bölgesinde ACTH artışı antikolinerjik etki ile oluşan taşikardi ve bilinç değişikliğini önler. Bradikardi yapabilir ve bir Karbomat gibi konvilzyonu presipite edebilir. Kullanımı önerilmemektedir.

Proflaktik alkalinizasyon

Profilaktik kullanımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Alkalinizasyon hiperosmalite, serebral vazokonstriksiyon ve iyonize Ca azalmasına neden olabilir. Eğer endike değil ise uygulanmamalıdır.

1. Geleneksel tedavinin yetersiz olduğu hastalara mekanik sirkülatuar destek amaçlı ör/ intra aortik balon pompa, yada parsiyel kardiak bypas faydalı olabilir.
2. İmmunoterapi: Fab fragmanları siklikantidepresanlar için geliştirilmektedir. Bunlar serbest fragmanlardır ve ilaca bağlanma eğilimindedir.

OPİOİD OVERDOZU

Opioidler ve opioid benzeri ajanlar SSS reseptörlerle etkileşime girerek analjezik, öforik ve sedatif etkide bulunurlar. Martin ve arkadaşlarının yaptığı hayvan deneylerinde Mü reseptörlerinin uyarılması miyozis analjezi öfori ve respiratuar depresyon, K reseptörlerinin uyarımı ile analjezi ve sedasyon Sigma reseptörlerinin aktivasyonu ile de disfori, illüzyon ve pisikojenik etkiler izlenmiştir.

FARMAKOKINETİK VE FARMAKODİNAMİK

Çeşitli yerlerden uygulamada olduğu gibi (ör/ nazalmukoza pulmoner kapiller,im, SC) oral yoldan da iyi absorbe edilirler. Analjezi genellikle enjeksiyonu takiben 15-30 dk içerisinde başlar ve pik plazma seviyesinde genelde terapotik doz veriminden 1-2 saat sonra ulaşır. Bununla beraber, toksik dozda alımı halinde pilor spazmı gelişebilir ve peristaltizm azalmasına bağlı emilim süresi uzar.

Terapotik ve toksik seviye opioidler için kolaylıkla belirlenemez bu nedenle tedavide pek fazla yeri yoktur.

Bütün opioidler hepatik biyotransformasyona uğrarlar. ( hidroksilasyon demetilasyon, glukoronid konjugasyon yolu ile )

Büyük bir kısmı KC de metabolize olan bu ajanların küçük bir kısmıda idrarla değişmeden atılır.

Bazı opiodlerin metobolitleri de aktiftir.

OPİOİDLERİN FİZYOLOJİK VE PATAFİZYOLOJİK ETKİLERİ:

Genelde, ilaçlar opioid yada opiod benzeri ilaçlar diye adlandırılır.

SSS etkileri

Terapotik dozlarda (5-10mg) morfin uygulanımı ile analjezi, (genelde bilinç kaybı olmaksızın), uykusuzluk , duygu durumunda değişme, bazen disfori (öforiden daha baskın), orta dereceli anksiyete (bazen korku atağı ile sonuçlanabilir). Bulantı sık ama kusma azdır.

Doz arttıkça bu etkilerde artar. Analjezi güçlenir uykusuzluk ve letarji uyuklamaya doğru ilerler. Respiratuar depresyon etkileri belirginleşir.

Motor inkoordinasyon ve konuşma güçlüğü olur.

Mekanizması bilinmemekle birlikte morfin ve benzerleri mıyozis yaparlar. Bu patognomik bir bulgudur.

Solunum sistemi etkileri

Solunum depresyonu yaparlar. Solunum merkezini direkt olarak etkilerler. Solunum sayısı ve derinliği azalır, kangazları genelde alveoler hipoventilasyon varlığını yansıtır. PaCO2 artar PaO2 azalır. PCO2 ‘nin pontın ve meduller etkiye bağlı olduğu düşünülmektedir. Morfin uygulanımını takiben pik respiratuar depresyon etkisi genelde 7 dakikada başlar. Eğer ilaç im verilmişse bu etki başlangıcı 30 dakikaya kadar uzayabilir. Normal CO₂ duyarlılığı genellikle 2-3 saat içinde dönsede terapotik dozlarda bazen bu etki için 4-5 saat gerekebilir.

CVS etkileri

Terapotik dozda opioidlerin CVS’de kalp hızı ritmi ve TA üzerine olan etkisi çok azdır.

Toxik dozda uygulanımını takiben başlangıçta kan basıncı devam ettirilse de daha sonra muhtemelen hipoksi sonucunda hipotansiyon gözlenir. Morfinin terapotik dozlarında solunum depresyonu ve CO₂ retansiyonunun yol açtığı serebral vazodilatasyon gelişmedikçe serebral sirkulasyonda değişiklik izlenmez.

GİS etkileri

Morfin ve benzer ajanlar GI sistem motitilesini azaltırlar. Mideden duedonuma gastrik içerik geçirimini 12 saate çıkarırlar. İnce barsakların e kontraksiyonlarını azaltırlar. Yüksek dozda alındıklarında absorbsiyon fazları anlamlı bir şekilde uzar.

Eroin: Morfinin diasetilasyonu ile üretilir. Analjezi bakımından morfinden güçlüdür.

Sokak satılımı ile elde edilebilir. Konsantrasyonları değişik olabilir (%5 - %90 oranında ). Fatalite, kronik kullanımda genelde değişik içerikli bir eroinin kullanımını takiben olmaktadır.

Fizyolojik etkileri morfine benzer. 10 mg lık IV dozu kullanıcı olmayan bir erişkinde miyozis, uykusuzluk hali, solunum depresyonu, kalp atım hızında hafif azalma, TA’de düşme, vücut sıcaklığında azalmaya yol açar. İntranazal ve İv olarak alınabilir diğer ajanlarla kötü kullanımı bir arada olabilir. (Ör; Amfetamin veya Kokain ile birlikte).

Kişisel farklılıklardan dolayı toksik dozu belirlemek zor olabilir. Uzun süren etkinin büyük bir bölümü metabolitleri olan 6- monoasetil morfin ve morfine bağlıdır.

Başlangıçta KC ve plazmada deasetile edilirler. Morfin diasetil morfin ve 6 MAM konjugatı şeklinde renal olarak atılabilirler.

Öldürücü dozları Morfin serum seviyesi ölçülerek rapor edilmiştir. (0.1 -1.8 mikroram/ ml).

Kodein

Metilmorfin de denilen Kodein genellikle antitüsif ve analjezik olarak reçete edilirler. Genelde aspirin veya asetominofen içeren bileşkeler halinde bulunurlar.

Fatal alım nadirdir. Yaşadışı kullanımı ve bağımlılığı tespit edilmiştir. SSS etkisi morfine benzer fakat onun kadar güçlü değildir.

Over dozundan morfin ve eroine göre belirgin olan bulgusu hiperirritabilitedir ve sutupor veya derilyuma neden olabilir.

120 mg’lik bir doz İM kodeinin, 10 mg morfine eşdeğer analjezik etkisi vardır. Oral yoldan hızlı ve efektif bir şekilde absorbe olur, terapötik dozun 45. Dakikası ile 1. saati arasında plazma pik seviyesine ulaşır. Kodein fosfatın 750 ile 900 ml arasındaki dozları akut eroin overdose’ına benzer semptomlar oluşturur. Tahmini letal doz 800 mg’dır. ve serum kodein seviyesi 0.14-4.8 mg/100 ml civarıdır. 15 mg/kg’lık doz çocuklar tarafından tolere edilse de 5 mg/kg ciddi solunum depresyonu oluşturabilir.

Atılımın en önemli yolları metabolizma ve karaciğer konjugasyonudur, yaklaşık %10’u morfine metabolize olur. Kodein alınmasından 24-72 saat sonra idrarda kodein ve morfin aranabilir. Yaklaşık 96 saat sonra idrarda kodein ve morfin aranabilir. Yaklaşık 96 saat sonra idrarda sadece morfin bulunur. Kodein ve glutetimid ile kombine edilmiş sokak eroini, yüksek sayıda ölümlerden sorumlu tutulmaktadır.

OKSİKODON

Kodeinin daha potent bir semisentetik analoğudur. Saf halde veya aspirin ya da asetaminofen ile kombinasyon halinde preparatları vardır. Oksikodonun 10-15 mg’lık dozları 10 mg morfinin analjezik etkisine sahiptir. Terapötik doz sonrası oksikodon kan seviyesi açıkça ölçülebilir ve majör metaboliti noroksikodon idrarda bulunur. Oksikodonun suistimal potansiyelinin anlamlı olduğu düşünülür ve akut alınmasından sonraki klinik belirtiler, kodeininkine benzerdir.

HİDROMORFON

Parenteral veya oral verilsin, hidromorfonun overdozu diğer ajanlar gibi karakteristik opioid sendromu ile sonuçlanır. Morfin, kodein ve metadonla karşılaştırıldığında solunum depresyonu-hipotansiyon ve komanın anlamlı yüksek insidansı rapor edilmiştir ve diğer parenteral narkotiklerle karşılaştırıldığında daha yüksek toksisite potansiyeli olduğu düşünülmektedir.

FENTANYL

Fenilpiperidin sınıfından sentetik bir opioiddir ve morfinden yaklaşık 200 kat daha potenttir. Kanuni kullanımı hemen hemen sadece anestezi ile sınırlanmıştır ve sık olarak hastane personelinin suistimali ile karşılaşılmaktadır.

FENTANYL DERİVELERİ

Kimyasal yapının manipülasyonu ile alfametil-fentanyl (China White), 3-metil fentanil ve paraflorofentanil üretilmiştir ve eroin yerine sokaklara dağıtılmıştır. Bu ajanlar 200 ile 3000 kez eroinden daha potenttir. Sadece 3-metil fentanil’den 100’den fazla ölüm rapor edilmiştir (özellikle dozaj ölçümlerindeki minör hatalar sonucunda), bu bileşikler devlet otoriteleri tarafından araştırıldığında potensleri morfinden 6000 kez fazla olan alfametilasetilfentanil, alfametilfentanil akrilat ve benzilfetanil sentez edilmiştir.

MEPERİDİN

Fenilpiperidin sınıfının sentetik bir üyesidir ve kimyasal olarak geleneksel opioidlere benzemez. Parenteral yolla verildiğinde (80-100 mg arası 10 mg morfine eşdeğer) güçlü analjezik özelliklere sahip olduğu düşünülse de, oral yolla verildiğinde etkisi iki kat fazla olmaktadır. Tıbbi personel tarafından suistimali sıktır, ancak meperidin zehirlenmesi veya fatalitesi ile birkaç vaka rapor edilmiştir. Morfin ile eş analjezik dozu aynı derecede sedasyon ve öföri yaratmaktadır, fakat meperidin disförik ve hallusinojik epizotlara daha meyillidir ve toksik dozları ile SSS eksitasyonu, tremor, kas seyirmesi, midriyazis ve konvülsiyonlar görülebilir. İntravenöz enjeksiyondan 1 dakika sonra plazma pik seviyesine ulaşır (oral alımdan 1-2 saat, İM enjeksiyondan 30 dk sonra). Morfine oranla etki süresi kısadır (2-4 saat)

Meperidin özellikle N-demetilasyon yoluyla normeperidin’e metabolize olur; bunun analjezik ve öförik potensi yaklaşık meperidinin yarısıdır; fakat konvülzon özellikleri iki kat fazladır. Heparidin over dozu veya suistimali ile birlikte rapor edilen konvülsiyonlar, normeperidinin birikmesine ve uzamış eliminasyonuna (yarı ömrü 14-21 saat) bağlanmıştır. Tekrarlayan meperidin suistimali veya yüksek dozlarda akut alınması normeperidin/meperidin oranının yükselmesi ile sonuçlanır ve miks stupor ve konvülsiyonlardan oluşan bir tablo üretir. Meperidin ve normeperidin, serum ve idrarda bulunur. Atılımı öncelikle böbrek yoluyla konjuge metabolitler halinde olmaktadır.

MEPERİDİN DERİVELERİ

Meperidin, diğer bir seri potent sokak homologunun da prototipidir. Metilfenil propiyonoksipiperidin (MPPP), meperidinin sentetik bir analoğudur ve eroin yerine kullanılmıştır. Yeni bir gizli imalat da MPPP’nin metilfenil tetrahidropiridin (MPTP) ile kontaminasyonudur. Bu bileşim, ilaç bağımlıları arasında birkaç enjeksiyon sonrasında epidemik parkinsonizme yol açmıştır. Yüzlerce bağımlının MPTP’ye maruz kaldığı ve bu irreversibl hastalığın çeşitli derecelerine sahip olduğuna inanılmaktadır.

DİFENOKSİLAT

Güçlü konstipasyon etkisi olan bir meperidin benzeridir. Kullanımı diare tedavisi ile sınırlanmıştır. Terapötik dozlarda, bu ilaç morfin benzeri etkilerden yoksundur. Yüksek dozları (40-60 mg) tipik opioid aktivitesi gösterir. Bu ilaç özellikle çocuklara toksiktir ½ tablet-6tablet arasında ciddi toksisiteye yol açar. Çocuklarda 1.2 mg/kg’lık dozları dahi fatal sonuçlanabilir. Difenoksilat (25 mg) 0.025 mg atropin sülfat ile formüle edilmiştir (Lamotil) ve bu da overdozu sonrası opioid etkilerinden ek olarak, hafiften orta dereceye kadar antikolinerjik aktivite ile sonuçlanır. Antikolinerjik etkiye bağlı GI motilitenin azalmasıyla toksik alımdan doğan semptomlar 30 saate kadar uzayabilir. Aynı sebeple, ilk prezentasyondan 24-36 saat sonra semptomlar tekrarlayabilir.

METADON

Metadon, potent analjezik etkileri olan sentetik bir opioiddir. Sıklıkla detoksifikasyonda ve opioid bağımlılığının idamesinde kullanılır. Birleşik Devletler’in çeşitli bölgelerinde akut opioid over dozunun büyük kısmını oluşturur. Analjezik, sedatif, öforik ve solunum depresyonu etkileri morfin analoğu dozlarına benzerdir. Tolere edemeyen erişkinde 40-50 mg’lık dozları koma ve solunum depresyonu yaratabilir. Oral yoldan iyi absorbe olur ve plazma pik düzeyine 2-4 saatte ulaşır ve pik etkisi 1-2 saatte olur. Etki süresinin uzunluğuyla morfinden ayrılır. Yarı ömrü ortalama 25 saattir ve uzun süreli idame tedavisinde etki süresi 52 saat olarak rapor edilmiştir. Bu da ciddi ve uzamış bir sürece işaret eder (24-48 saat) (overdose sonrası). Metadon ve onun inaktif metaboliti (N-demetilpirolidin) idrar ve plazmada bulunur.

PROPOKSİFEN

Metadona yapı olarak benzerdir. Bir zamanlar Birleşik Devletler’de en yaygın kullanılan ilaçtı; halen hafif ve orta dereceli ağrıda yaygın olarak kullanılmaktadır. Saf halde veya aspirin ya da asetaminofen ile kombinasyon halinde bulunmaktadır. Göreceli olarak zararsız bir ajan olarak görüldüğünden, propoksifen anlamlı morbidite ve mortalite ile sonuçlanan çok sayıda toksic kullanıma maruz kalmıştır. Oral alımdan sonra hızlı absorbe olur ve plazma pik düzeyine yaklaşık 1 saatte ulaşır. Overdozu takip eden klinik süreci ciddi olabilir, konvülsiyonlar ve/veya solunum arresti gelişmesi (15-45 dk içinde) ile progresyon gösterebilir. Plazma yarı ömrü yaklaşık 6-12 saattir. Tersine aktif metaboliti nonpropoksifenin yarı ömrü 37 saat kadardır ve idrarda atılan primer metabolittir. Norpropoksifenin uzun etki süresinin, toksik miktarlarda alınımı sonrası uzamış süreçte rol oynadığı düşünülmektedir.

Akut yüksek dozda alınımı sonrası oluşan klinik tablo, diğer opioidlere benzerdir. 180 mg’lık dozu, 60 mg’lık kodeine eşdeğer solunum depresyonuna yol açar. Kronik bağımlılar 2600 mg/gün’lük dozu tolere edebilirken, normal erişkinde 650-975 mg’I letal olabilmektedir. Fatal over dozda kan seviyeleri 100 ml de 0.1-2.5 mg arasında değişmektedir. Opioid etkisine ek olarak, propoksifen intoksikasyonu fokal ve jeneralize konvülsiyonlarla ilgilidir. Norpropoksifen ve muhtemelen propoksifen, nonspesifik ST ve T anormallikleri, geniş QRS kompleksi, idiyoventriküler ritm, bigemine ve dal bloğu oluşturarak, direkt kardiyotoksik etkili gibi görünmektedir.

PENTAZOSİN

Benzomorfan sınıfından bir bileşiktir, bağımlılık yapmayan veya az yapan bir analjezik bulma çalışması sonucunda ortaya çıkan sentetik bir nonopioid analjeziktir. Buna rağmen pentazosin ilaç bağımlılığıyla yoğun olarak ilgilidir. Genellikle anlamlı bir toksisiteye sahiptir. Antihistaminik tripelenamin (Piri benzamin) ile kombinasyonu sonucu “T’s and Blues” adıyla anılan bir sokak ürünü bulunmaktadır. Bu kombinasyonun akut overdozunda, dispne, hiperirritabilite, hafiften orta dereceye kadar hipertansiyon ve konvülsiyonlar gibi genel opioid intoksikasyonun klinik semptomları görülür. Bu etkilerin, tripelenaminin dozuyla direkt olarak ilgili olduğuna inanılmaktadır. Winthrop laboratuvarı yanlış kullanımını azaltmak için Ocak 1983’te oral tableti reformüle edip, 0.5 mg Naloksan eklemişlerdir (Talwin-NX). Tahminen Naloksan, eğer bileşik parenteral kullanıldıysa bütün opioid benzeri etkileri yok etmektedir ve gerçekte opioid bağımlılarında geri çekilme reaksiyonu ile sonuçlanmaktadır. Ancak, belirtilmelidir ki, pentazosinin etki süresi, naloksaninkini aşmaktadır ve ertelenmiş solunum depresyonu ortaya çıkabilir. Tablet formu alındıysa naloksan inaktif olarak geri çekilmektedir.

Pentazosin hem agonist hem de zayıf antagonisttir. Morfinin 1/3’ü kadar analjezik potense sahiptir. Oral alındığında pentazosin plazma pik seviyesine 1 saatte ulaşır ve yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Ana bileşik ve metabolitleri idrar ve plazmada bulunur. Pentazosin verilmesinin fizyolojik etkileri morfininkine benzerdir. 30-50 mg pentazosin, 10 mg morfine eşit analjezik potense sahiptir. Anksiyete, disfori ve halusinasyonlar, diğer opioidlere nazaran pentazosinle daha sık rapor edilmiştir.

OPİOİD OVERDOZUN KLİNİK BULGULARI

Koma, solunum depresyonu, miyozis ve pulmoner ödem opioid intoksikasyonunun en önemli belirtileridir. Toksisitenin magnitüdü, doza ve kişisel toleransa bağlıdır. Genelde overdoz sonrası, klinik belirtiler benzerdir. Fakat bazı ajanlar arasında önemli farklılıklar vardır. Aşırı alımlar genelde klinik sürecin uzaması ile sonuçlanır (GI motilitenin azalması ile ilgili). Ciddi asidoz, hipoksi veya hipotansiyon yoksa, miyozis opioid intoksikasyonunun evrensel bulgusu olarak değerlendirilmektedir. Eğer suçlu ajan meperidin, difenoksilat-atropin (Lomotil) veya bir antikolinerjik ya da sempatomimetik ilaç ile miks bir overdoz ise, midriyazis görülebilir. Benzer şekilde SSS depresyonu opioid overdozu için patognomonik kabul edilmektedir, fakat kodein ve meperidin intoksikasyonları SSS hiperiritabilitesine yol açmaktadır ve stupor ve deliryum ile miks bir sendromla sonuçlanmaktadır. Meperidin ayrıca kas seyirmesi, spastisite ve takipne bulguları verebilir.

Pulmoner ödem, opioid overdozunun klinik sürecinde komplikasyon olarak ortaya çıkabilir ve özellikle eroin, kodein, metadon ve propoksifen ile ilgilidir. Parenteral eroin sonrası 2 saat içinde, nazal alım sonrası 4 saat içinde veya anlamlı oral metadon alımı sonrası 24 saat içinde oluşabilir. Başlangıçta çoğu hastada göğüs oskültasyonu temizdir. Arteryel kan gazlarında genellikle orta dereceden şiddetliye kadar hipoksi ve hiperkapni ile miks respiratuvar ve metabolik asidoz görülür. Akciğer grafisinde tipik bilateral alveoler infiltrasyon (ara sıra unilateral) görülür ve eko bulguları genellikle pnömoni ile ilgilidir.

Eroin ile indüklenen pulmoner ödemde normal kapiller wedge basınç ve hafifçe yükselen pulmoner arteryel basınç görülür. Zıt olarak pentazosin intoksikasyonuyla sistemik, pulmoner arteryel, pulmoner kapiller wedge basınçlarda, total periferik direnç gibi düşme görülür. Bu etkileri geçici endojen katekolamin salınımının sonucu olduğu bilinir. Göğüs röntgenogramında genellikle 24-48 saat arasında belirti gösterir. Bu zamanda aspirasyon veya bakteriyel pnömoni, atelektazi, fibrosis, bronşiektazi, granülomatöz hastalıklar ve pnömomediastinium belirtileri bulunabilir. Bunlar direk olarak alveolo-kapiller membranın hasarı sonucu ARDS olarak adlandırılan bulguların sonucudur.

Kaçak olarak üretilip karışım olarak kullanılan opioidlerin uzun zamandan beridir güçlü pulmoner toksik etki yaptığı bilinmektedir.

Mg trisilicate (talc)’in injeksiyonu yaygın olarak küçük pulmoner arterlerde granülomatozis oluşumu sonucu pulmoner hipertansiyon ve akut corpulmonale oluşur. Kronik kullanıcıların opioid karışımlarını intravenöz yoldan kullanmaları dispne, hipoksi ve göğüs ritminde multipl retikülonodüler infitrasyonların varlığının oluşumun da nedenidir:

• Pulmoner arteritis
• Pulmoner trombosis
• Pulmoner hipertansiyon
• Septik emboli
• AC absesi
• Bakteriyel pnömoni
• Aspirasyon pnömonisi
• Pulmoner ödem
• Atelektazi
• Respiratuvar arrest

Opioid intoksikasyonunda genellikle nöbetler ve diğer fokal nörolojik işaretler yoktur. Konvülziyonların görünüşü; beyin absesi veya subaraknoid kanamayı akla getirir. Fentanil, propoksifen, meperidin ve pentazosinin kronik yüksek doz kullnımı prokonvülzif belirtilere neden olabilir. Meperidinin indüklediği güçsüzlüğün normeperidin metabolitesinin birikmesinin neden olduğuna inanılır ve sıkça kas güçsüzlüğü ilerler. Klasik tedaviye yanıt süresi sınırlanır. Meperidin kullanımının kesilmesiyle bu durum düzelir. Propoksifenin nöbetler ortaya çıkarması benzer şekildedir. Norproksifen birikimiyle ilgili olabilir. Kronik meperidin veya propoksifen kullanan hastalarda çok sık renal yetmezlik ortaya çıkar.

Yüksek doz opioid kullanımında gelişen ilerleyici hipotansiyon anlamlıdır. Pentazosin intoksikasyonunda orta şiddette hipertansiyon gözlenebilir. EKG’deki akut değişiklikler eroin ve propoksifendeki görülen gibidir. Bunlar; nonspesifik ST segment ve T dalga değişiklikleri, I. derecede A-V blok, atrial fibrilasyon, uzun QT intervali ve ventriküler disritmilerdir. Bu kardiyovasküler bulgular, metabolik değişiklikler ve hipoksiyle olabileceği gibi kullanılan ajanın direkt etkisiyle veya kaçak sokak karışık opioidlerinde bulunan maddelerin nedeniyle gelişebilir.

Yüksek doz opioid kullanımının klinik sonucu, kas erimesi, ciddi hiperpotasemi, myoglobinüri ve akut renal yetmezliktir. Bu renal hasar üçşekilde açıklanabilir:

1. Kullanılan ajanın içinde bulunan maddelerin direkt etkisi,
2. Dolaşım bozukluğu sonucu oluşan akut tübüler nekroz,
3. Kullanılan maddenin herhangi bir fragmanı.

Konvülziyon ve saf olmayan eroinin etkisiyle oluşan rabdomyolizis ve myoglobinürinin sonucu akut tübüler nekrozdur. Rabdomyolizis İV, inhalasyonla veya intranazal eroin kullanımıyla ortaya çıkabilir. Glomerülonefrit ve renal amiloidoz ise parenteral opioid kullanımıyla ilişkilidir. Parenteral opioid kullanımı aynı zamanda bakteriyel infeksiyonlara da yol açar.

Opioid intoksikasyonunun primer ve sekonder toksik etkilerinden birkaçı öncelikle tartışma konusudur. Bunlardan bazıları kullanılan dozla, kişisel hassasiyetle, kronik kullanımla ve spesifik tedavi uygulamalarıyla değişebilir. Kronik kullanım, CPK yükselmesi, proteinüri, myoglobinüri ve ATN’ye uyan idrar sedimenti görülebilir. İlginç olarak yalancı pozitif sifiliz testi parenteral opioid kullanımında rapor edilmiştir.

Tablo: Intravenöz ilaç kullanımının yolaçtığı genel infeksiyonlar :

Endokardit Viral hepatit

Bakteriyel menenjit Tetanoz

Beyin absesi AIDS

Subdural abse Aspergillosis

Epidural apse Lenfanjit

Osteomyelit

TEDAVİ

Opioid zehirlenmesi tüm komalı hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Opioid toksisitesinin triadı olan koma, miyozis ve respiratuvar depresyon dikkate alınmalıdır. Bu durumda resusitasyon ve vital işaretlerin stabilizasyonu çabuk müdahaleyi gerektirir. Eğer trakeal koruyucu refleksler baskılanmışsa entübasyonu takiben O₂ tedavisi şarttır. İntravenöz yol açılmalı ve hasta monitörize edilmelidir. Tüm vital bulgular, vücut ısısı takibi dahil olmak üzere ani ve gözden kaçabilecek değişiklikleri tespit edebilmek için sıklıkla gözlenmelidir.

Koma etyolojisi bilinmeyen hastalarda standart koma kokteyli tedavisine ampirik olarak başlanmalıdır. 25-50 mg %50 dektroz+100 mg thiamine (İV veya IM olabilir) ve Naloksan bu kokteylin içeriğidir. Naloksan analjeziyi solunumsal depresyonu, miyosin hiporefleksiyi, kardiyovasküler etkileri ve opioidle ilişkili pulmoner ödemi revers edebilir.

Ayrıca apomorfinin sebep olduğu şiddetli kusmayı da durdurmada etkilidir. Naloksan başlangıçta erişkinler için 2-4 mg çocuklar için 1-2 mg dozda kullanılır. Hastanın hikayesinde opioid over dozu var veya Naloksanın başlangıç dozuna parsiyel bir yanıt varsa tedavide naloksan infüzyonu ile devam edilmelidir. Naloksana cevap yoksa narkotik intoksikasyonu değildir diyebilmek için en az 10 mg naloksan kullanılmış olmalıdır. Çok yüksek doz naloksan pentazosin, propoksifen ve difenoksilat intoksikasyonunda gerekir. İV yol hazır değilse naloksan uygulamasının ertelenmesine gerek yoktur. Naloksan Intralingual, endotrakeal ve hatta interosseoz bile kullanılabilir. IM ve SC uygulamalar acil durumlarda çok daha az tercih edilir.

Tekrarlayan boluş dozlar 20-60 dakikada bir gerekebilir. Naloksanın +1/2’si 45-60 dakikadır. Gelecekse bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenilde koma koyteline eklenebilecek ilaçlardan biri olabilir. Hatta fizostigminde ciddi antikolinerjik toksisitelerinde kullanılır. Fizostigminin nonspesifik “uyandırıcı” etkisinden de yararlanılabilir koma ayırıcı tanısında.

Naloksana yanıtsız hipotansiyon; trendelenburg pozisyonu, sıvı infüzyonu ve vezopressörlerle tedavi edilmelidir. Narkotik overdozlu hastalarda pulmoner ödem gelişme potansiyeli yüksek olabilir. Bu yüzden pulmoner kapiller wedge basınç veya CVP takibi yapılmıyorsa sıvı infüzyonu çok dikkatli uygulanmalıdır.

Erişkinlerde intihar amaçlı ilaç alımı genelde birçok şok ilaç alımı şeklindedir. Klinikçi her türlü olasılığı ortaya çıkarmaya çalışmakta ısrarcı davranmalıdır. Reçete edilebilir narkotik genellikle asetaminofen veya aspirinle kombine preparatlar halindedirler. Hastanın ailesinden ve arkadaşlarından tüm olasılıkları içeren iyi bir hikaye alınmalıdır.

Oral alımlarda gastrointestinal absorbsiyonu azaltmaya yönelik tedaviler vital fonksiyonların stabilizasyonunu takiben uygulanmalıdır. Gastrik lavaj mideyi boşaltmada kullanılacak yöntemdir. Lavaj esnasında hava yolu korunmalıdır. İpeka şurubunun hospitalize edilmiş hastalarda yeri yoktur. Gastrik lavajı takiben aktif kömür ve katartikler kullanılmalıdır. Opioid toksikasyonunda aktif kömürün yararı her ne kadar tam olarak kanıtlanmamışsa da absorbsiyonu uzatabileceği teorik olarak kabul edilir. Hastaların barsak sesleri yakın takibe alınmalıdır. Aktif barsak sesleri olan hastalarda ya da ileus varlığında aktif kömür kullanılmamalıdır. Katartiklerin günde 1 veya 2’den çok kullanılması fayda yerine zarar verecektir.

Şu hastalarda naloksan infüzyonu uygulanmalıdır.

1. İlk bolus doza pozitif ancak yetersiz tekrarlayan cevabı olanlarda
2. Tekrarlayan bolus doza respiratuvar depresyondan dolayı gerek olanlara
3. Naloksanca zayıf antagonize edilen propoksifen veya uzun etkili methadon intoksikasyonunda

Tavsiye edilen hastanın ihtiyacı gösterdiği tekrarlayan, bolus dozun 2/3’ünü 1 saatte verecek şekilde infüzyon yapmaktır. Yine bolus dozun ½’si İV olarak infüzyon başladıktan 15 dakika sonra tekrar edilir. Örneğin; hastanın cevap verdiği İV bolus doz 6 mg ise 40 mg Naloksan 1000 ml %5 Dextroz gönderilir (4 mg/saat) ve infüzyon başladıktan 15 dakika sonra 3 mg bolus doz yapılır. Hemodinami pozitif sıvı balansını önlemek için yakından takip edilir.

Naloksan infüzyonu birkaç saatte azaltılmaya başlanabilir, ancak uzun etkili opioidlerle toksikasyonda infüzyonun 24-65 saate dek sürdürülmesi gerekebilir. Naloksanın güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmıştır. Yan etkileri azdır. 24 mg İV bolus dozlarında dahi yan etkiler azdır. 50-100 mg dozlar endorfin-mediated şokta ve spinal kord iskemisi protokolünde kullanılmıştır. Naloksan norpneferidine bağlı konvülsüyonlar, antogonize etmez. Ancak norproksifene bağlı nöbetlerde etkilidir.

Naloksan pozitif yanıt komatöz hastalarda teşhiste dikkatli olmak gerekir. Çünkü naloksan etanol, benzodiazepin, klonidin ve klorpromazine bağlı santral depresyonu da kısmi olarak revers edebilir.

Diğer antagonistler parsiyel olanlar nalorfin ve levarfanol artık kullanılmamaktadır. Naltrekson potent uzun etkili püre opioid antagonisti olup oral etkilidir. Daha çok uyuşturucu kullananlar tedavisinde kullanılır.

Pulmoner ödem oksijen, neloksan, pozitif basınçlı ventilasyonla tedavi edilmelidir. Preload ve afterloadu arttıran inotropik ajanların kısmi değeri söz konusudur. Pulmoner ödemde genellikle 2-4 günde düzelme görülmeye başlar.

Propoksifen ilişkili nöbetler naloksan ve antikonvülsanlarla tedavi edilmelidir. Normepenidine bağlı ortaya çıkan nöbetler ise kısa süreli ancak tekrarlayan ya da uzun süreli nöbetler şeklinde ortaya çıkıp antikonvülsanlarla tedavi edilir. Refrakter nöbetler multipl ilaç veya örneğin; yüksek oranda antikolinerjik içeren preparatların (ör: lomotil, antihistaminik içeren preparatlar) toksisitesinde fizostigmin denenmesi konvansiyonel antikonvülsan tedaviye yanıt vermeyen nöbetlerde ise yarayabilir.

Gözlem ve genel destek tedavisi halen drog overdozunda en önemli tedavi prensipleridir. Opioid serum düzeyi genellikle therapetik plana yardımcı değildir. Naloksana pozitif yanıtlı hastalarda forse diürez, idrar pH değişikliği yapma, extracorporeal yöntemler pek endike olmaz.

Antagonist terapiye ihtiyacı olan hastalar respiratuvar depresyonun geri dönüşümü gerekiyorsa en az 24 saat hospitalize edilmelidir. Naloksan infüzyonu yapılan hastalar, infüzyon sonlandırıldıktan sonra en az 6-8 saat daha gözlenmelidir. Lomotil over dozuna maruz kalmış çocuklar en az 24 saat reanimasyonda takip edilmelidir.

BENZODİAZEPİNLER

Benzodiazepinler ilaçlar arasında dünyada en geniş dökümente edilmiş sınıftır. Amerikada, anksiyete, depresyon panik atak, incomnia, kas-iskelet hastalıkları, konvülsiyonlar alkol yoksunluk sendromu ve anestezide kullanılmaktadır.

Benzodiazepinler etkilerini beyindeki spesifik benzodiazepin reseptörleri üzerinden gösterir. İnhibitör etkili GABA reseptörlerinde GABA etkisini güçlendirir. Bu etki klor kanallarının permabilitesini artırarak, hyperpolarizasyon yapar. GABA’nın inhibitör etkisini güçlendirmiş olur.

Gastrointestinal kanaldan benzodiazepinlerin emilimini intrinsik fizikokimyasal faktörlere ve ilacın farmositik formuna bağlıdır. Genellikle alımından 3-4 saat sonra emilimi pik yapar. İntravasküler emilimi düzensiz ve geç olabilir. Aktif formunun lipitte erirliği arttıkça emilim hızı artar. Lipofilik ilaçlar yağ dokusunda birikmeye meyillidir ve kan beyin arasındaki hızlı ayrışma santral sinir sistemindeki etkisini azaltır. Benzodiazepinler yüksek oranda proteine bağlanırlar. Benzodiazepinlerin dağılmış hacmi, lipitte erirliğe bağlıdır. Klordiapezoksit ve diazem farklıdır. Benzodiazepinler karaciğer mikrozomal enzimlerinde brotranstormasyona uğrayarak N-dealkalizasyon ve glukuronidleştirilerek metabolize edilir. Tablo 128-1 de benzodiazepinlerin yarı ömürleri verilmiştir.

Benzodiazepinlerin yüksek direnç yüksek dozuna bağlı öldürücü toksisite seyrek görülmüştür. Geriye doğru taranan 1239 yüksek doz vakada sadece 2 ölü diazemin yüksek dozuna bağlı bulunmuştur. Kronik kullananlarda benzodiazepinin yüksek doz kullanılmasını takiben hızlı klinik geri dönüş görülmektedir. Depresan etkilerine karşı hızlı adaptasyon ve toleransla sonuçlandığı bilinir. Benzodiazepinler diğer SSS depresanlarının etkisini güçlendirir. Sedadif ve hyprotik olarak da etki gösterir. Simetidin diazemin karaciğer mikrozomal enzimlerince eliminasyonunu engelleyerek etkisini uzatır.

KLİNİK TANIMLAMA

Benzodiazepinler ağır konuşma, letarji, nistagmus ataksi ve koma yapabilir. DTR kaybı ve apne benzodiazepinlerin yüksek dozunda nadir görülür. Koma kardiyak arrest ARDS ve pulmoner ödem diğer nadir görülmüş komplikasyonlardır. Paradoksal olarak insomnia intihar girişimi, ciddi anksiyete, ajitasyon ve halusinasyonlar ve manik ataklar yapabilir.

Benzodiazepinlerin uzun ve kısa zamanlı kullanımında önemli yoksunluk belirtileri oluşabilir. Ortaya çıkan semptomlar; anksiyete, tremor, baş ağrısı, hypertansiyon, kusma, konsantrasyon bozukluğu, insomnra, halusinasyon ve bitkinliktir. Hastalarda taşikardi takipne hypertansiyon ve hpypertermi gibi adrenerjik belirtiler ortaya çıkabilir.

Benzodiazepin yloksunluğu konvülsiyonlara da neden olabilir. Diazemin günlük 20 mg/40 gün süreyle kullanımı toleransa yol açar. Hastaneye yatırılan benzodiazepin yoksunluklu hastalara kısa etkili benzodiazepinler uyumaya yol açar. Bunlar mental stabiliteye hastaneden ayrıldıktan 2-5 gün sonra erişirler.

LABORATUVAR

Laboratuvar bulguları çok belirgin değildir. Yapılan metabolik, hematolojik, üriner ve arteryal kan gazları çalışmaları anlamlı klinik değişiklikler göstermemiştir.

TEDAVİ

En önemli konu destekleyici tedavidir. Hava yolu açıklığı ile ventilasyon ve entübasyon sağlanmalıdır. İntravenöz dekstroz tiamin ve naloksan, eğer mental dozuyla verilmelidir. Yüksek doz alınımından sonraki iki saat içinde gastrik lavaj yapılmalıdır. 1 mg/kg başına aktif kömür verilmelidir.

Hastanın semptomları devam ediyorsa aktif kömür dozu tekrarlanır.

Benzodiazepinlerin yoksunluk sendromu barbitüratlar ve nonbarbitürat sedatif hipnotiklerle benzerlik gösterir. Flumazenil bir imidazol diazepindir. Benzodazepinlerle benzodiazepin reseptörleri için yarışarak etkilerini geri çevirir.

Bağımlı hastalardaki konvülsiyonların ve akut yoksunluk sendromu ortaya çıkışını önlemede etkilidir. Flumazenil tarafından indüklenen konvülsiyonların tedavilerinde yüksek doz benzodiazepinler kullanılır.